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NEJM：KRAS抑制劑沖擊“癌王”，疾病控制率達到84％！

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*僅供醫學專業人士閱讀參考
KRAS基因是腫瘤中最常突變的癌基因之一 ， 普遍存在于胰腺癌、結直腸癌及肺癌等惡性腫瘤中[1] 。 過去30年 ， 針對KRAS突變腫瘤藥物研發的探索一直在進行中 。 但是由于KRAS突變基因難以與小分子結合 ， 使得直接靶向KRAS的藥物研發困難重重 ， KRAS也一直被視作“難以成藥”靶點 。
2013年 ， 發表在Nature上的一篇重磅論文 ， 首次報道了靶向KRAS-G12C突變的可能性[2]；8年后 ， 安進公司（Amgen）推出了首個靶向KRAS-G12C突變藥物Sotorasib ， 基于在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中出色的療效 ， Sotorasib已被FDA加速審批上市[3] ， 而且作為靶向KRAS突變基因的第一款獲批上市藥物 ， Sotorasib還承載著在多種腫瘤中取得突破的希望 。
近日 ， 來自MD安德森癌癥中心的DavidS.Hong教授 ， 等人在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上報道了Sotorasib治療KRAS-G12C突變胰腺癌患者的I/II期臨床研究數據（即CodeBreaK100研究胰腺癌隊列結果）[4] 。
研究結果表明 ， Sotorasib用于KRAS-G12C突變的經治晚期胰腺癌患者 ， 疾病客觀緩解率（ORR）為21% ， 疾病控制率（DCR）達84% ， 患者中位總生存期（OS）達6.9個月 ， 且治療安全性好 。
NEJM：KRAS抑制劑沖擊“癌王”，疾病控制率達到84％！
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論文首頁截圖
眾所周知 ， 胰腺癌素有“癌王”之稱 ， 其5年生存率僅有11%[5] 。 對于晚期胰腺癌患者 ， 常規聯合化療方案（如FOLFIRINOX）雖能帶來一定的生存獲益 ， 但耐受性較差 。 近年來胰腺癌治療也有了一些新的靶向藥可用 ， 比如PARP抑制劑奧拉帕利（用于BRCA1/2突變患者 ， 約占4-7%）和帕博利珠單抗（用于MSI-H/dMMR患者 ， 約占1-2%）等[6] 。
雖然現有治療能使一部分胰腺癌患者獲益 ， 但未被滿足的治療需求仍然極大 ， 而KRAS是胰腺癌中最常見的突變基因 ， 存在于約90%的胰腺癌患者中 ， 這使它成為了十分有前景的胰腺癌治療靶點 ， 而全部KRAS突變中的約1-2%為KRAS-G12C突變[5] 。 本次研究就探索了Sotorasib單藥治療 ， 對攜帶KRAS-G12C突變晚期胰腺癌患者的療效和安全性 ， 以下簡要介紹研究的設計方案及主要研究結果 。
患者基線特征方面 ， 2019年7月-2021年1月期間 ， 本研究共納入38例KRAS-G12C突變的胰腺癌患者 ， I期和II期試驗中分別為12例及26例 。 在所有患者中 ， 超過50%（21/38）的患者初診時即為IV期病人 ， 且所有患者（38/38）在入組時均已發生疾病轉移 。 既往接受的治療方面 ， 大部分患者（79% ， 30/38）均接受過2線及以上的抗癌治療方案（圖1） 。
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圖1.受試者的臨床基線特征
療效評估方面 ， 38例患者中有8例達到緩解 ， 均為部分緩解（PR） ， Sotorasib的治療ORR為21%；8例PR患者從用藥到緩解的中位時間為1.5個月 ， 緩解的中位持續時間為5.7個月；疾病控制方面 ， 總計有30例患者（79%）觀察到任意程度的腫瘤退縮 ， 納入病情穩定（SD）的患者后 ， DCR為84%（32/38 ， 圖2） 。
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圖2.Sotorasib的療效數據
而在生存結局方面 ， 中位隨訪時間16.8個月時的數據顯示 ， 患者中位PFS為4.0個月（95%CI ， 2.8-5.6） ， 其中31.6%的患者PFS超過6個月；患者中位OS為6.9個月（95%CI ， 5.0-9.1） ， 其中19.6%的患者OS超過12個月（圖3） 。
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圖3.患者的腫瘤退縮及生存數據
安全性方面 ， 共有16名（42%）患者報告了任意級別的治療相關不良反應（TRAE） ， 其中6例為3級TRAE（主要為腹瀉和疲乏） ， 無3級以上TRAE報道 。 盡管在38例患者中 ， 有5例（13%）因TRAE導致藥物減量或治療中斷 ， 但并沒有沒有因此退出治療 。 同時也并未報道有患者因藥物不良反應而導致的死亡事件 。 整體來看 ， Sotorasib安全性良好 。