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【NEJM】一個小分子藥物——治療高血壓的藥理學靶標！

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【NEJM】一個小分子藥物——治療高血壓的藥理學靶標！
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醛固酮長期以來一直是治療高血壓的藥理學靶標 。 雜志上引起了人們的濃厚興趣 。 Freeman等人描述了一種名為baxdrostat的新藥的試驗 ， 該藥物可抑制難治性高血壓患者的醛固酮合酶 。
本文為轉化醫學網原創 ， 轉載請注明出處
作者：kope
高血壓定義為血壓為130/80毫米汞柱或更高;該定義基于流行病學研究和臨床試驗的證據 ， 這些研究檢查了高血壓與主要不良心血管事件之間的關系 。 高血壓與中風、冠狀動脈疾病和其他心血管疾病的風險增加有關;心力衰竭;心房顫動;慢性腎病和死亡 。 在過去十年中 ， 高血壓導致的死亡率增加了34.2%;2020年 ， 高血壓是導致超過670000人死亡的主要原因 。
難治性高血壓
01
難治性高血壓可歸因于容量超負荷、未經治療的阻塞性睡眠呼吸暫停和腎血管疾病 。 它也可能發生在與甲狀旁腺功能亢進癥、甲狀腺疾病或罕見疾病相關的激素失調患者中 。 難治性高血壓也發生在未確診的原發性醛固酮增多癥（康氏綜合征）或皮質醇增多癥（庫欣綜合征）的患者中 。 一些難治性高血壓患者即使沒有原發性醛固酮增多癥 ， 也發現醛固酮生成增加 。 許多難治性高血壓患者患有鹽敏感型高血壓 ， 在這種情況下 ， 鈉攝入量增加會導致鈉和水潴留導致血壓升高 。
由于多種原因 ， 盡管使用了抗高血壓藥物 ， 高血壓患者的血壓可能不會降低到理想的目標水平 。 這些原因包括不依從處方藥 ， 血壓測量錯誤 ， 或同時使用可能升高血壓的藥物或物質 。 醛固酮合酶的選擇性抑制是必不可少的 ， 但很難實現 ， 因為皮質醇合成是由另一種酶催化的 ， 該酶與醛固酮合酶具有93%的序列相似性 。
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藥物靶向治療
02
螺內酯這個藥物 ， 相信很多朋友都知道它是一個在心血管以及腎病領域的常用藥物 ， 螺內酯與醛固酮競爭與鹽皮質激素受體結合 ， 鹽皮質激素受體在腎臟的遠端回旋小管細胞中表達 。 螺內酯與受體的結合抑制醛固酮依賴性鈉-鉀交換 ， 導致鈉和水的排泄和鉀的潴留 。 螺內酯被認為是一種弱利尿劑 ， 通常與另一種靶向近端小管的藥物一起給藥 ， 以增加利尿作用 。 在一些患者中 ， 使用螺內酯可能引起高鉀血癥 。 螺內酯是非選擇性的——它結合雄激素和孕激素受體 ， 導致脫靶效應 。
Baxdrostat ， 一個小分子藥物 ， 通過抑制醛固酮的合成來降低醛固酮的水平 。 它通過抑制CYP11B2酶來催化膽固醇醛固酮合成的最后步驟 。 此外 ， 它對CYP11B2具有高度選擇性 。 高度的相似性導致早期醛固酮合酶抑制劑對皮質醇合成的交叉反應和抑制 ， 這使得這些化合物不適合作為抗高血壓藥 。 Freeman等人發現 ， 除了降低血漿醛固酮水平和血壓外 ， Baxdrostat對血漿皮質醇水平沒有實質性影響 。
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下一步是什么？
03
在難治性高血壓患者中的新治療藥物包括非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑和反義寡核苷酸 。 在新選項卡中打開或小干擾RNA療法 ， 非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑的血漿半衰期比螺內酯長 ， 并且對鹽皮質激素受體具有特異性 ， 沒有明顯的激素副作用 。
用Baxdrostat抑制醛固酮合成可能會擴大難治性高血壓治療藥物的可能選擇 。 抑制醛固酮合成的益處也可能超出難治性高血壓 ， 因為醛固酮水平升高與肺動脈高壓、肥胖、胰島素抵抗和代謝綜合征的病理生物學有關 。
對于難治性高血壓 ， 迫切需要新的療法來改善血壓控制 。 通過抑制醛固酮合成酶來減少醛固酮的合成 ， 幾十年來一直是治療高血壓的重要靶點 。 研發醛固酮合成酶抑制劑這類藥物的挑戰在于 ， 產生醛固酮的酶和產生皮質醇的酶有93%是相同的 。 因此 ， 研發出一種既能抑制醛固酮產生又對皮質醇沒有影響的藥物是很困難的 。