在此項研究中 ， 崔琴琴等研究人員首先以導致CMT2D亞型的甘氨酰tRNA合成酶(GIycyI-tRNAsynthetase ， GIyRS)突變蛋白為切入點展開研究 。 當運動神經元面臨不良環境刺激時 ， 原本定位在細胞質中的GIyRS突變蛋白會進入新形成的SG中 ， 并與SG中的核心蛋白G3BP發生異常相互作用（圖2） 。
研究人員通過活細胞熒光成像、鄰近標記、定量蛋白質譜、STORM超分辨成像等技術發現 ， GIyRS突變蛋白與G3BP的異常相互作用不會影響SG組裝——解聚的動態變化 ， 卻會顯著干擾以G3BP為核心的SG蛋白網絡 ， 導致大量非SG組分異常滯留在SG中 ， 從而擾亂細胞正常的應激反應 ， 導致運動神經元抵御外界不良環境刺激的能力明顯下降 ， 更易發生軸突退變（圖3） 。
研究人員還進一步鑒定出GyRS突變蛋白與G3BP的結合位點位于其“內在無序區”(Intrinsicallydisorderedregion ， IDR) ， 通過破壞二者的異常結合 ， 能夠消除GIyRS突變蛋白對SG的干擾 ， 改善運動神經元抵抗不良環境刺激的能力 ， 有效緩解CMT2D小鼠模型的疾病癥狀(圖3) 。

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▲圖3.不同CMT2蛋白的共性致病機制
最后 ， 研究人員還發現這個機制可以進一步擴展到其他CMT2亞型 。 通過對20幾種不同類型CMT2致病蛋白進行測試 ， 研究人員發現這些原本定位在細胞內不同部位的蛋白質 ， 在應激條件下大部分都可以進入SG并且與G3BP發生異常相互作用 ， 引起SG異常 ， 導致運動神經元應對環境不良刺激的能力下降 。 這些發現表明 ， 應激顆粒異常很可能是介導不同亞型CMT的共性致病機制（圖3） 。
該研究主要受國家自然科學基金委“原創探索計劃”、“器官衰老與器官退行性變化的機制”重大研究計劃、科技創新2030重大項目等資助 。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.046
作者：劉海波
編輯：付鑫鑫
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