大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明 ， 尿酸可以通過內(nèi)分泌和旁分泌激活RAAS系統(tǒng) 。 Yu等[22]報(bào)道 ， 尿酸上調(diào)了細(xì)胞內(nèi)血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素Ⅱ受體的表達(dá) ， 增加了血管緊張素Ⅱ的水平 ， 同時(shí)顯著促進(jìn)心房炎癥因子的釋放 。 血管緊張素Ⅱ處理的小鼠心房組織中 ， 血管緊張素Ⅱ通過激活血管緊張素受體1(AT1) ， 刺激促炎細(xì)胞因子(如IL-6、IL-8和TNF-α)增加 ， 中性粒細(xì)胞數(shù)量顯著增加[23] 。 單核巨噬細(xì)胞浸潤是心房慢性炎癥的病理特征 ， Gicquel等[24]研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞可以內(nèi)化尿酸 ， 進(jìn)而激活NLRP3炎癥小體 ， 這會釋放大量的IL1-β ， 此炎癥介質(zhì)又會促進(jìn)纖維化的發(fā)展 。 NLRP3炎癥小體的激活還和房顫的發(fā)展存在因果關(guān)系 ， 研究發(fā)現(xiàn)房顫患者心房組織的NLRP3表達(dá)增加 ， 且其激活會促進(jìn)房早的發(fā)生 ， 并使小鼠易發(fā)生起搏性房顫 。 這些電生理變化與心房肥厚和纖維化的發(fā)展有關(guān)[25] 。 研究發(fā)現(xiàn)用病理濃度的IL-1β處理乳鼠心室肌細(xì)胞 ， 乳鼠心肌細(xì)胞的L型鈣通道(ICaL)被顯著抑制[26] 。 ICaL的減少會使動作電位時(shí)程縮短 ， 從而促進(jìn)房顫的維持和復(fù)發(fā)[7] 。
2.2 高尿酸血癥可能通過氧化應(yīng)激促進(jìn)房顫的發(fā)生
在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中 ， 高尿酸血癥不僅參與炎癥反應(yīng)還參與氧化應(yīng)激 。 研究發(fā)現(xiàn)血清高尿酸會降低心肌細(xì)胞存活率 ， 增加心肌細(xì)胞活性氧產(chǎn)生; 用活性氧抑制劑和ERK抑制劑PD98059預(yù)處理可逆轉(zhuǎn)血清高尿酸抑制的心肌細(xì)胞活力 。 此外 ， 急性高尿酸血癥小鼠模型顯示心肌組織中ERK/p38水平增加 。 結(jié)果顯示血清高尿酸通過激活ERK/p38信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)氧化損傷并抑制心肌細(xì)胞的活力[27] 。 黃嘌呤氧化還原酶是尿酸代謝的關(guān)鍵酶 ， 是活性氧的來源之一[6] 。 黃嘌呤氧化還原酶利用氧分子為電子受體 ， 形成電子自由基超氧陰離子 ， 從而促進(jìn)氧化應(yīng)激 。 黃嘌呤氧化酶在心血管氧化應(yīng)激中起著至關(guān)重要的作用 。 在疾病狀態(tài)下 ， 血清高尿酸會上調(diào)黃嘌呤氧化酶的活性[28] 。
尿酸不僅影響心肌細(xì)胞 ， 還激活了心房成纖維細(xì)胞的氧化應(yīng)激系統(tǒng) ， 成纖維細(xì)胞通過尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(UAT)內(nèi)化尿酸 ， 從而激活了鈣離子瞬時(shí)受體電位M7通道(TRPM7) ， 此通道在房顫患者的心房纖維母細(xì)胞中顯著上調(diào) ， 進(jìn)而促進(jìn)了心房纖維化[29] 。
房顫患者心房肌中發(fā)現(xiàn)廣泛的氧化損傷 ， 主要由過氧亞硝酸鹽(ONOO-)和羥基自由基(OH-)介導(dǎo)[30] 。 活性氧可通過影響Na+、K+、Ca2+電流 ， 延長心肌細(xì)胞的動作電位時(shí)程 ， 并誘導(dǎo)早期后除極和延遲后除極[6] 。 尿酸升高引起的RAAS系統(tǒng)激活不僅促進(jìn)心房的炎癥反應(yīng) ， 還在心房的氧化應(yīng)激損傷中起到重要作用 。 血管緊張素Ⅱ可誘導(dǎo)心肌肥大、炎癥反應(yīng)和纖維化[31] ， 近來研究表明血管緊張素Ⅱ可誘導(dǎo)小鼠房顫 ， 在小鼠心房中上調(diào)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)亞單位表達(dá) ， 導(dǎo)致PTEN降解 ， AKT1活化及IKKβ活化 ， NF-κB靶基因激活 ， 導(dǎo)致活性氧大量產(chǎn)生 ， 炎癥細(xì)胞及炎癥因子浸潤心房 ， 房顫易感性增加[32] 。 同時(shí) ， 活性氧可改變心房中細(xì)胞縫隙連接蛋白(connexin ， Cx)表達(dá) ， 進(jìn)而增加心律失常的易感性[17] 。 縫隙連接蛋白43(Cx43)對房顫的發(fā)生發(fā)展具有重要作用 ， Cx43的分布或含量發(fā)生改變 ， 可使心肌細(xì)胞間的信號傳遞出現(xiàn)障礙 ， 成為心律失常形成的解剖學(xué)與電生理基礎(chǔ)[33] 。

3 降尿酸治療與房顫預(yù)防和預(yù)后

高尿酸是心血管疾病的預(yù)測因子 ， 但是降尿酸治療對預(yù)防心血管疾病及其預(yù)后的影響 ， 尚存在爭議和質(zhì)疑 ， 尤其是對房顫的預(yù)防及預(yù)后尚不清 。 在尿酸水平正常的各種犬模型中 ， 應(yīng)用臨床降尿酸藥物可改善房顫預(yù)后 。 例如 ， 在犬心衰模型的實(shí)驗(yàn)中 ， 予每日口服黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇(5 mg·kg-1·d-1)1周進(jìn)行預(yù)防性治療 ， 再行心房快速起搏誘導(dǎo)心衰 ， 發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇可通過緩解心動過速誘導(dǎo)的eNOS下調(diào) ， 進(jìn)而預(yù)防該模型動物的房顫發(fā)生[34] 。 此外在快速起搏誘導(dǎo)的犬房顫模型發(fā)現(xiàn) ， 非布司他通過降低心房纖維化和電重構(gòu)進(jìn)而減少房顫發(fā)生[35] 。 盡管犬等大動物實(shí)驗(yàn)表明黃嘌呤氧化酶抑制劑可以預(yù)防房顫的發(fā)生 ， 但其局限性在于這些模型是非高尿酸動物模型 ， 無法證明降尿酸治療是否對房顫的預(yù)防及預(yù)后有益 。 目前尚無可靠的高尿酸誘導(dǎo)的房顫動物模型 ， 無法對降尿酸治療后預(yù)防房顫的有效性進(jìn)行評估 。 此外 ， 目前尚無臨床研究提示降尿酸治療與房顫的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān) ， 有待今后開展相關(guān)研究 。

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