心房顫動(atrial fibrillation ， AF, 以下簡稱“房顫”)是臨床上最常見的心律失常 ， 隨著年齡的增長其發(fā)病率明顯上升 ， 全世界大約有3 350萬人患有房顫 ， 房顫顯著增加了心腦血管疾病的發(fā)生率和死亡率 ， 已成為公共健康問題[1] 。 雖然近年來房顫導(dǎo)管消融等治療發(fā)展迅速[2] ， 但是仍存在復(fù)發(fā)率相對較高 ， 獲益人群相對有限的問題 ， 其根本原因還在于針對房顫發(fā)生機(jī)制仍存在很多盲區(qū) ， 研究亟需深入和突破 。 因此 ， 研究房顫發(fā)生的病理機(jī)制并探索防治的有效措施至關(guān)重要 。

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高尿酸血癥是人體內(nèi)嘌呤代謝發(fā)生紊亂 ， 引起血液中尿酸異常增高而導(dǎo)致的一種代謝性疾病 。 非同日兩次空腹血尿酸水平成年男性高于7 mg/dL ， 成年女性高于6 mg/dL ， 診斷為高尿酸血癥 。 高尿酸血癥不僅是一種常見的代謝性疾病 ， 它還與高血壓、冠心病、動脈硬化、心力衰竭、心肌梗死以及腦卒中等眾多心腦血管疾病密切相關(guān)[3] 。 高尿酸誘發(fā)上述疾病的機(jī)制十分復(fù)雜 ， 目前認(rèn)為主要機(jī)制包括：促進(jìn)氧自由基生成 ， 促進(jìn)炎癥反應(yīng)、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、下調(diào)一氧化氮合成酶等[3-4] 。
高尿酸血癥可通過炎癥、氧化應(yīng)激等途徑促進(jìn)高血壓、冠心病等心血管疾病的發(fā)生[5-6] 。 炎癥和氧化應(yīng)激是導(dǎo)致心臟電生理和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的重要機(jī)制 。 流行病學(xué)研究表明高尿酸血癥與房顫的發(fā)生顯著相關(guān) 。 然而 ， 高尿酸血癥是否通過炎癥、氧化應(yīng)激等途徑導(dǎo)致房顫的機(jī)制尚不清楚 。 本文結(jié)合國內(nèi)外研究 ， 就高尿酸血癥與房顫的相關(guān)性以及高尿酸血癥導(dǎo)致房顫的可能機(jī)制進(jìn)行綜述 。

1 高尿酸血癥與房顫的相關(guān)性

2010年 ， Letsas等[7]學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究最早證實(shí)了血尿酸水平升高與永久性房顫相關(guān) 。 近年 ， 陸續(xù)有學(xué)者對高尿酸血癥與房顫的相關(guān)性進(jìn)行了研究 。 Sun等[8]進(jìn)行的橫斷面研究共納入11 956名年齡>35歲的社區(qū)人群 ， 其中包括房顫患者139名 ， 結(jié)果顯示高尿酸組的房顫患病率顯著高于血清尿酸水平正常組(2.4% vs.1.0%, P＜0.001) ， 校正心血管疾病的危險因素后 ， Logistic回歸分析結(jié)果顯示血清高尿酸水平與房顫顯著相關(guān)(OR=1.94, 95%CI: 1.26-3.00) 。
高齡老人被認(rèn)為是房顫的高發(fā)人群 ， Huang等[9]進(jìn)行的一項(xiàng)對于該人群的橫斷面研究顯示高尿酸血癥與高齡老年人房顫患病率也呈正相關(guān) 。 Tamariz L團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的薈萃分析共納入3項(xiàng)隊(duì)列研究共7 930人和6項(xiàng)橫斷面研究共138 306人 ， 結(jié)果顯示高尿酸血癥患者發(fā)生房顫的相對危險度是尿酸正常患者的1.67倍(95%CI：1.23-2.27) 。 隨后 ， 該團(tuán)隊(duì)開展了前瞻性隊(duì)列研究 ， 共納入15 382名無房顫病史的社區(qū)居民 ， 隨訪發(fā)現(xiàn)房顫的發(fā)病率與血清尿酸水平呈濃度依賴關(guān)系[10-11] 。
然而 ， 房顫與血清尿酸的濃度依賴性具有性別差異 。 性別是血清尿酸水平的顯著影響因素 ， Nyrnes等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究(n=6 308)發(fā)現(xiàn)血清尿酸每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差 ， 女性的房顫風(fēng)險比增加1.4倍(95%CI：1.14-1.72) ， 男性的房顫風(fēng)險比增加1.17倍(95%CI：1.02-1.36) 。 本團(tuán)隊(duì)Chen等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究(n=9 078)也得到了一致的結(jié)果 。

2 尿酸血癥引起房顫的可能機(jī)制

2.1 高尿酸可能通過炎癥反應(yīng)促進(jìn)房顫的發(fā)生
一些研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與血管內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、全身炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗相關(guān)[14] 。 但高尿酸血癥與房顫相關(guān)的潛在機(jī)制尚不清 。 心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)是房顫發(fā)生的組織基礎(chǔ) ， 其主要表現(xiàn)為左心房擴(kuò)大和心房纖維化 。 一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn) ， 在校正其他臨床混雜因素后 ， 血清尿酸水平與左心房內(nèi)徑增加顯著相關(guān)(r=0.341, P < 0.001)[15] 。 因此 ， 在心房重構(gòu)中 ， 尿酸介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在促進(jìn)房顫發(fā)生中可能起到了至關(guān)重要的作用 。 研究發(fā)現(xiàn) ， 血清尿酸水平與一些炎癥標(biāo)志物 ， 如血清CRP ， IL-1、IL- 6和TNF-α等相關(guān) 。 患者炎癥狀態(tài)可以促進(jìn)心房內(nèi)血栓形成、心房細(xì)胞凋亡、心房纖維化 ， 參與并促進(jìn)房顫的發(fā)展[16] 。 炎癥促進(jìn)心房結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)的潛在機(jī)制包括：心房纖維化、縫隙連接調(diào)節(jié)、細(xì)胞內(nèi)的鈣處理異常 。 這些異常增加心房異位活動 ， 減慢心房電傳導(dǎo) ， 紊亂心房信號傳導(dǎo)[17] 。 一些炎癥介質(zhì)參與了心房結(jié)構(gòu)和電生理重塑 ， 如TNF、IL-2、血小板源性生長因子(PDGF)通過調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)引起肺靜脈異常觸發(fā) ， 縮短心房動作電位時程；髓過氧化物酶(MPO)和熱休克蛋白(HSPs)協(xié)同誘導(dǎo)心房纖維化、連接蛋白失調(diào)、細(xì)胞凋亡和肌溶解 ， 導(dǎo)致傳導(dǎo)減慢和傳導(dǎo)異質(zhì)性增加[18] 。 尿酸可通過尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白進(jìn)入細(xì)胞 ， 并作為促氧化劑 ， 激活NF-κB通路誘導(dǎo)釋放多種促炎介質(zhì)(如IL-6、L-8、TNF-α、MCP-1等)[14, 19] ， 同時促炎介質(zhì)又進(jìn)一步激活NF-κB進(jìn)而擴(kuò)大炎癥反應(yīng) ， 導(dǎo)致纖維化、細(xì)胞凋亡和心肌細(xì)胞死亡[20] 。 當(dāng)患者處于炎癥性心血管疾病狀態(tài) ， 如在無菌性心包炎、心肌炎、心肌梗死和心臟手術(shù)等狀態(tài)時 ， 可觀察到頻繁發(fā)作的房顫[21] 。

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