明日之星ADC的下一戰，聯合療法升維之爭 _健康小知識

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文｜氨基觀察
自第一三共的DS-8201引爆ADC賽道以來，眾多玩家蜂擁而入。
雖然ADC藥物研發壁壘更高，但也不可避免的卷了起來。在這種情況下，如何通過差異化打法破局，并鞏固自身優勢，無疑值得考慮。
那么如何做到差異化？聯合用藥為我們提供了一種解題思路。
理論上， ADC能夠和免疫檢查點抑制劑、化療、抗血管生成劑等多種療法聯合用藥，且還有1+1＞2的可能。
相比于單藥的人山人海， ADC聯合用藥還是一塊待開墾的肥沃土地。如何在眾多選擇中找到最佳搭檔？
考驗各大藥企實力的時候到了。
01ADC+免疫抑制劑，最火熱的聯合療法戰場
DS-8201已經證明了ADC單藥的炸裂效果，不過ADC的想象空間還不僅限于此。單藥之外，聯合療法也具備極大想象空間。
【明日之星ADC的下一戰，聯合療法升維之爭】目前，不僅是海外巨頭，包括國內的榮昌生物、恒瑞醫藥、科倫藥業、瓴路藥業等多家藥企，均開展了ADC藥物聯合療法的探索。
最為火熱的路線是ADC聯合免疫檢查點抑制劑，這也是ADC聯合療法的主戰場。原因不難理解， ADC藥物與免疫檢查點能夠相輔相成。
我們知道， PD-1/PD-L1、CTLA-4等多種免疫抑制劑的發展，開啟了免疫治療的新時代，但各類免疫抑制劑總體效果并不盡如人意。例如， PD-1單藥效果相對有限，大部分癌種僅有20%-30%的患者存在免疫應答。
問題出在腫瘤微環境上。根據腫瘤微環境的不同，我們可以將腫瘤分為冷腫瘤和熱腫瘤。
其中，熱腫瘤包含大量的浸潤T細胞，對免疫檢查點抑制劑有著更高的響應率，而冷腫瘤則相反，對免疫檢查點響應率較低。
所以，要想增加PD-1響應率，就要增加對這些免疫冷腫瘤的浸潤，或將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤。
目前看， ADC就具備加熱腫瘤的能力。有臨床試驗發現，第二代ADC藥物T-DM1和CTLA-4/PD-1單抗的聯合治療，能夠同時觸發先天性和適應性免疫，導致大量的T細胞浸潤。
此外， ADC還可以誘導免疫原性細胞死亡。免疫原性細胞死亡是一特殊的細胞死亡形式，能夠刺激免疫反應，針對死亡細胞所表達的抗原產生相應的免疫應答。
這一細胞死亡形式用在癌細胞身上，就會在殺死癌細胞的同時，誘導抗癌免疫和形成免疫記憶。這樣一來，在沒有任何額外治療的情況下，人體也能夠抵抗腫瘤復發的挑戰。
而ADC介導的免疫原性細胞死亡和腫瘤浸潤淋巴細胞的募集，能促進免疫效應細胞對免疫冷腫瘤的識別、活性。
并且，在ADC藥物促進免疫治療活性的同時，免疫檢查點抑制劑也能增強ADC藥物的活性。一項在小鼠中進行的臨床試驗表明， CTLA-4單抗可以增強ADC對乳腺癌的殺傷力。

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這正是ADC能夠與免疫抑制劑互相成就的基礎，也是吸引各藥企入局的關鍵。
02“亦正亦邪”的聯合療法，突圍還需更多探索
當然，上述也僅是基于理論基礎來說明ADC+免疫抑制劑聯合療法的潛力。在醫藥研發領域，理論與現實之間，往往存在著一道道需要跨越的屏障。
ADC藥物與免疫抑制劑聯合用藥的探索，在臨床中的實際情況也必然會極為復雜。
在一些臨床試驗中， ADC與免疫檢查點抑制劑聯合的確收獲了1+1＞2的效果。比如，在一項評估K藥與第二代ADC藥物T-DM1聯用治療晚期乳腺的一期臨床試驗中，聯合療法就展示了可喜的效果。