乙肝|乙肝CAMs新藥研發，一類引起正常衣殼，另一類引起異常衣殼結構乙肝

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HBV衣殼組裝調節劑（CAMs）是一個有前景的乙肝創新藥開發方向，以往我們一般把衣殼組裝調節劑分為I類和II類。實際上，它們的主要區別是，一種能夠引起正常衣殼結構的調節劑，另一種是指能夠引起異常衣殼結構的調節劑。

乙肝CAMs新藥研發，一類引起正常衣殼，另一類引起異常衣殼結構
通過以上對藥物開發基本原理的介紹，我們就可以把國內外在研的HBV衣殼組裝調節劑區分開來。以JNJ-6379為例，它屬于一種能夠引起正常衣殼結構調節劑，可防止含有感染性病毒基因組衣殼的形成，但并不屬于能夠引起異常衣殼結構的CAM分子。
可以引起HBV衣殼異常結構的CAM ，比如我國廣東東陽光藥業開發的GLS4 ，目前它正在國內開展3a期臨床試驗。沿著這一類的CAM分子開發，機理是能夠誤導衣殼組裝形成非衣殼核心蛋白聚合物。除GLS4外，還有像是Bay 41-4109 ，它們都屬于部分氫化嘧啶。這類化合物已有許多處在臨床開發中， GLS4是比較有代表性的3期階段候選藥物。
這類化合物（即引起衣殼異常結構CAM），在以往已經公布的臨床試驗中證明，可以靶向乙肝病毒的衣殼蛋白，還可以降低衣殼穩定性。雖然，這類化合物在臨床研究階段已經證明其具有很強抗病毒能力，比如Bay 41-4109 ，但也暴露出一些肝毒性問題。
那么可引起衣殼正常結構的CAM ，作用機理又是什么？
【乙肝|乙肝CAMs新藥研發，一類引起正常衣殼，另一類引起異常衣殼結構】主要包括氨磺酰苯甲酰胺、苯甲酰胺和苯丙酰胺，這類化合物都可以誘導形成形態正常、大小不一的衣殼，但這些衣殼是不含有 HBV pgRNA 和 DNA聚合酶的。

來自AligosAligos公司正在1期研究中的II類衣殼組裝調節劑ALG-000184 (Class-II CAM) 也是全球比較有代表的乙肝在研新藥。 ALG-000184的體外效力與競爭對手開發的 II類衣殼組裝調節劑比較下， ALG-000184的效力相對比已知臨床開發中的CAM ，提高了約 10 倍到 300 倍。

ALG-000184 第28天 CHB受試者的抗病毒活性，來自AligosALG-000184的1期對當前未治療過的慢性乙肝受試者采用多劑量給藥（受試者符合HBVDNA> 2000 IU/mL ，乙肝e抗原陰性活陽性最多6個隊列（每個隊列 n=10；n=8 ALG-000184 ， n=2 安慰劑））連續口服給藥28天，評估藥代動力學（PK）、安全性和抗病毒活性（HBVDNA和RNA水平）。
已完成部分結果表明，采用 50至100 毫克劑量的ALG-000184 ，連續28天給藥后耐受性良好，并降低了 HBVDNA 3-4 log10 IU/mL 。 Aligos公司計劃， 2022年第三季度開始對乙肝e抗原陽性受試者進行為期12周的ALG-000184+恩替卡韋（ETV）組合療法研究（試驗部分數據和結論來自Aligos）。
小番健康結語：從發現到推進候選者發展，科學家還在辛勤努力，這些新機制候選藥物大部分是以功能性治愈CHB的臨床開發策略。