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警惕免疫檢查點抑制劑毒性：PD-1/PD-L1/CTLA-4相關不良反應（irAE）的分級與治療( 二 )

健康知識養生常識


③長期使用GC的患者有發生骨質疏松癥的風險 ， 推薦口服補充維生素D和鈣劑 ， 并監測骨代謝指標 ， 必要時考慮加用抗骨質疏松藥物治療；
④GC使用期間 ， 應注意患者宣教 ， 避免人多密集場所或避免接觸感染源；加強個人防護（戴口罩、勤洗手等）；注意飲食衛生及食量控制 ， 避免大幅度體重增加；監測血糖、血壓、電解質等 。
3.GC使用原則
GC是由腎上腺皮質分泌的甾體類激素 ， 對機體的發育、生長、代謝以及免疫功能等方面起著重要調節作用 ， 具有抗炎、抗過敏、抗休克、免疫調節等功能 。
通常認為 ， GC通過經典的基因組效應（轉錄機制）發揮作用 ， 即脂溶性GC可以自由或經轉運蛋白透過細胞膜進入細胞內 ， 與胞漿內糖皮質激素受體α結合 ， 導致胞漿內糖皮質激素受體α構象改變 ， 與熱休克蛋白90（heatshockprotein90,HSP90）、HSP70、HSP56、HSP40等分子伴侶解離 。 解離后的分子伴侶與靶基因特異序列激素反應原件（glucocorticoidresponseelements,GRE）或負性糖皮質激素反應原件（negativeglucocorticoidresponseelements,nGRE）相結合 ， 影響細胞核的轉錄和翻譯過程 ， 上調免疫蛋白的合成 ， 下調炎癥介質的釋放 ， 從而完成抗炎、免疫調節 。 因基因轉錄和蛋白質合成需要一定的時間 ， 因此經典的基因組效應需要數小時或數天產生顯著臨床作用 。
GC的非基因組效應（非轉錄機制）可與特異性的糖皮質激素受體作用和（或）與細胞膜的物理化學作用和（或）與細胞漿中經典糖皮質激素受體的特異性作用 ， 最終達到快速（幾秒鐘或數分鐘）起效的生理或藥理作用 。
因而 ， 不同種類的GC具有不同強度和不同速度的效力及毒副作用（表6） 。 根據GC的藥代動力學特征 ， 按照半衰期長短 ， GC可分為短效、中效及長效（表6） 。 大多數口服GC30min即可吸收 ， 口服生物利用度較高 。
臨床上irAE治療很大程度上依賴于早期使用GC ， 目前國內外各大指南對于GC劑量及療程意見大致相同 ， 個別存在細節差異 ， 具體可參考表7 。
總體而言 ， 對于1級irAE不推薦應用GC或免疫調節劑 ， 無需暫停ICIs；對于2級irAE需暫停ICIs ， 建議局部或全身中等量中效GC（0.5mg/kg/d-1mg/kg/d）；3級-4級irAE需永久停用ICIs ， 建議全身大劑量乃至沖擊劑量中效GC ， 可在GC應用后3d-5d內根據癥狀加用免疫調節劑或其他治療手段 。
警惕免疫檢查點抑制劑毒性：PD-1/PD-L1/CTLA-4相關不良反應（irAE）的分級與治療
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警惕免疫檢查點抑制劑毒性：PD-1/PD-L1/CTLA-4相關不良反應（irAE）的分級與治療
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4.靜注免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin,IVIG）
IVIG來自于正常人血漿 ， 是一類由二硫鍵連接四條肽鏈組成的結構對稱的具有抗體活性的球蛋白 ， 其中兩條長鏈稱為重鏈（heavychain ， H鏈） ， 兩條短鏈稱為輕鏈（lightchain ， L鏈）；重鏈分為μ（IgM）、γ（IgG）、α（IgA）、δ（IgD）、ε（IgE） ， 輕鏈分為κ型和λ型 。
IVIG通過抑制致病性自身抗體的產生、抑制補體產生、抑制Fc受體、下調致病性細胞因子和黏附分子、抑制T細胞功能等多種機制 ， 達到免疫調節作用 ， 被廣泛用于各種重癥irAE的治療 ， 包括格林巴利綜合征、重癥肌無力、大皰性皮疹、SJS/TEN、DRESS、血小板減少等抗體介導或伴炎癥反應的irAE 。
初次應用 ， 總劑量為2g/kg ， 可3d-5d內分次給予 ， 目前臨床多采用400mg/kg/d ， 連用3d-5d為1個療程 ， 若疾病復發 ， 可重復此療程 。 IVIG需緩慢靜脈輸注 ， 開始為1mL/min ， 最快不超過3mL/min；應單獨應用 ， 不應和其他藥品混合滴注；藥品開啟后 ， 應一次性輸注完畢 ， 不得分次或給予第二人輸注 。