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警惕免疫檢查點抑制劑毒性：PD-1/PD-L1/CTLA-4相關不良反應（irAE）的分級與治療( 三 )

健康知識養生常識


IVIG是一種相對安全的治療藥物 ， 副作用發生率為1% ， 常見副作用包括頭痛、脊背疼痛、惡心、嘔吐、腹瀉、面部潮紅、發熱、寒戰、呼吸急促、胸悶、低血壓、高血壓及皮疹 。 不良反應多為暫時性 ， 通常發生在第一次或第二次輸注時 ， 且與靜滴速度過快、使用不同廠家制劑相關 。 減慢輸注速度反應可減輕 ， 極少情況下需在輸注前30min給與小劑量GC或抗組胺藥物 。 因IVIG中含有少量IgA ， 先天性IgA缺乏癥患者易出現過敏反應 ， 需嚴格慎用/禁用 。
5.其他治療藥物/方法
因對于圍手術期患者 ， 長期中等劑量及以上劑量GC可能增加感染或延遲愈合 ， 經多學科討論后 ， 對于重癥irAE可早期采用多種手段聯合治療 。
5.1腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor-α,TNF-α）抑制劑
①48h-72h內對GC治療無反應的重癥irAE ， 可早期（72h內）開始TNF-α抑制劑治療（如英夫利昔單抗5mg/kg；阿達木單抗、依那西普也有個案報道）；
②需要對接受GC和英夫利昔單抗治療的患者進行密切監測和隨訪 ， 以評估療效 。 根據需要可考慮2周、6周后重復給藥；
③英夫利昔單抗有再次激活乙型肝炎病毒的潛在風險 ， 因此在接受TNF-α抑制劑治療前需要檢測乙型和丙型肝炎病毒 ， 且對于HBV/HCV攜帶者需要在治療期間和治療結束后數月動態監測；
④英夫利昔單抗有激活結核?。╰uberculosis,TB）的風險 。 在開始TNF抑制劑治療前需檢測潛伏性/活動性TB；在緊急情況下需要給予抗TNF-α抑制劑治療時 ， 無需等待TB的檢測結果 。
5.2白細胞介素6受體（interleukin-6receptor,IL-6R）抑制劑
①48h-72h內對GC治療無反應的嚴重irAE患者 ， 評估存在炎癥狀態后 ， 可早期（72h內）開始IL-6R抑制劑治療（如托珠單抗4mg/kg-8mg/kg）；根據需要可考慮8h后重復應用 ， 24h不可超過3次；
②慢性或復發性感染患者需慎用 ， 對于存在結核感染、侵襲性真菌感染、細菌感染、病毒感染和其他機會性感染患者 ， 需在應用托珠單抗前進行充分抗感染治療；應用過程中密切監測患者血液學指標、肝腎功能 。
5.3抗CD20（clusterofdifferentiation20）單抗
①CD20是一種由MS4A1基因編碼位于B淋巴細胞表面的跨膜磷脂蛋白 。 CD20作為B細胞的表面抗原 ， 可標記前B細胞到成熟B細胞階段 ， 在造血干細胞、祖B細胞及成熟漿細胞表面不表達；
②以CD20為靶點的單克隆抗體殺傷腫瘤機制主要包括：抗體依賴的細胞毒作用（antibodydependentcellmediatedcytotoxicity,ADCC）、補體依賴的細胞毒作用（complementdependentcytotoxicity,CDC）以及單克隆抗體與CD20分子結合引起的直接效應 ， 包括抑制細胞生長、改變細胞周期以及凋亡；
③目前NCCN指南推薦利妥昔單抗用于治療GC耐藥大皰性皮炎、難治性神經損害（重癥肌無力、無菌性腦膜炎、腦炎）；
④用法：
1)大皰性皮炎：利妥昔單抗1,000mg ， Q2w ， 4wk→500mg ， 12月/次或18月/次；
2)神經損害：利妥昔單抗375mg/m2 ， Qw ， 4wk或500mg/m2 ， Q2w ， 4wk 。
5.4霉酚酸酯（mycophenolatemofetil,MMF）
①MMF口服后在體內抑制次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶 ， 使鳥嘌呤核苷酸合成減少 ， 因而能選擇性抑制T、B淋巴細胞的增殖和功能；
②對于難治性肝炎、肺炎、大皰性疾病的irAE患者可考慮應用1g/d-2g/d ， 分2次口服 ， 后續可根據患者癥狀變化及?？漆t師會診意見調量；
③可出現胃腸道反應 ， 藥物減量或停用后可明顯緩解；具有致畸作用；長期應用可繼發機會性感染 。
5.5環孢素A（cyclosporinA,CsA）
①環孢素是一種從真菌代謝產物中提取的含有11個氨基酸的環狀多肽 ， 其與細胞內免疫嗜素親環蛋白結合 ， 抑制Th細胞活化 ， IL-2的反應性 ， 進一步影響B淋巴細胞分化 ， 抑制由其介導的免疫反應；