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警惕免疫檢查點抑制劑毒性：PD-1/PD-L1/CTLA-4相關不良反應（irAE）的分級與治療( 四 )

健康知識養生常識


②目前指南建議用于治療ICIs引起的再生障礙性貧血、難治性腎損害、難治性神經損害；
③初始劑量4mg/kg/d-5mg/kg/d ， 分2次口服（Q12h） ， 起效后緩慢減量至2mg/kg/d-3mg/kg/d；對于血清肌酐升高的患者 ， 初始劑量為2.5mg/kg/d；使用過程中血清肌酐較基礎值升高30% ， 則應考慮減量（0.5mg/kg/d-1.0mg/kg/d） 。 監測血藥谷濃度 ， 安全窗100ng/mL-200ng/mL；
④環孢素可引起腎小管間質及腎血管的結構和功能改變 ， 導致腎間質纖維化、血管透明樣變性、腎小球硬化等腎毒性；其中急性腎毒性多于血流動力學下降相關 ， 減量或停藥后可緩慢恢復；
⑤對于存在水痘、帶狀皰疹等病毒感染患者需禁用 。
5.6血漿置換
①血漿中存在各種分子質量不等的生理物質和致病因子 ， 血漿置換可通過膜式血漿分離或離心式血漿分離的方法 ， 從全血中分離出異常血漿 ， 以清除其中含有的致病因子（如毒性物質、細胞因子、炎癥介質等） ， 同時向體內補充等量新鮮血漿或其他替代品 ， 達到暫時減輕和治療疾病的目的；
②血漿置換通過去除細胞免疫和體液免疫的抑制因子 ， 可暫時達到恢復免疫功能的作用 ， 并促進T細胞亞群恢復正常比例 。 輸入的免疫球蛋白分子的Fc段可暫時性封閉單核細胞和巨噬細胞的Fc受體 ， 減少單核細胞和巨噬細胞對結合有特異性抗體的靶細胞的結合和損傷 。 因此 ， 血漿置換對大多數疾病都并非病因性治療 ， 只是比藥物更迅速、更有效的降低致病因子的濃度 ， 終止由此導致的損害 ， 使疾病得以暫時性緩解；
③目前NCCN指南推薦用于重癥肌無力、格林巴利綜合征、免疫性腦炎、橫斷性脊髓炎等神經系統疾病 ， 通常作為二線治療方案 。 現對于重癥或進展迅速的神經系統irAE的治療成功率參差不齊；
④由于體外循環容量過大或回輸液膠體滲透壓偏低等在體外循環開始1h之內可能出現低血壓；因血漿置換過程中需應用肝素抗凝 ， 體外循環30min后可能出現穿刺部位滲血、血腫、消化道出血等；體外循環時肝素用量不足或血流不暢、中斷或血流量過小或高齡患者 ， 體外循環過程中可能出現血漿分離及管路阻塞等；對肝素、魚精蛋白過敏患者禁用 。
目前irAE治療中涉及的還包括環磷酰胺、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、來氟米特、艾曲波帕等藥物 ， 但多為個案報道 ， 尚未形成共識或診療意見 ， 臨床治療過程中對于部分難治性irAE經多學科討論后給予個體化治療 。
三、危重及難治性irAE的管理
盡管輕度irAE（1級-2級）和大部分3級-4級的irAE經過早期GC的治療后可控制良好 ， 但仍有一小部分irAE臨床表現嚴重或不能通過類固醇有效控制 ， 屬于危重或難治類型 ， 患者后續可能因irAE未控制、類固醇使用繼發的不良反應或原發腫瘤進展等原因危及生命 。
1.免疫相關性肺炎
近來年 ， 隨著免疫治療適應癥的擴大 ， 更多復雜的方案使用 ， 使得免疫相關性肺炎的發生率有所增加 ， 且致死率也逐漸升高 。 Moey等對VigIbase數據庫和全球藥品安全性病例報告（individualcasesafetyreport,ICSR）數據庫中致死性免疫相關肺炎的發生情況進行了匯總顯示 ， 2010年-2014年期間致死性免疫相關肺炎的發生率為1例/月 ， 而在2017年-2018年期間已經升高至10例/月 ， 免疫治療相關肺炎發生的中位時間為2.1個月 ， 且致死性肺炎的發生時間較非致死性肺炎要更早（平均24dvs53d；P<0.000,1） 。 因此 ， 臨床上需重點關注 ， 早期識別 ， 給與及時干預 。
對于3級及以上肺炎 ， 推薦收入重癥加強護理病房（intensivecareunit,ICU）治療 ， 行支氣管鏡和支氣管肺泡灌洗以評價肺部情況 ， 對于不典型病變可考慮進行活檢 。 對于經驗性使用廣譜抗生素 ， 予以大劑量靜脈類固醇激素治療［如（甲基）潑尼松龍1mg/kg/d-4mg/kg/d或等效藥物］ ， 根據患者癥狀及影像改善情況 ， 逐步減量 。