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警惕免疫檢查點抑制劑毒性：PD-1/PD-L1/CTLA-4相關不良反應（irAE）的分級與治療

健康知識養生常識

作者：癌圖騰
肺癌治療已經進入免疫治療時代 。 然而 ， 在臨床獲益的同時 ， 卻也避免不了免疫治療相關毒副反應的增加以及少數情況下可能危及生命 ， 造成不能手術、延遲手術及增加術后并發癥的可能 。 肺癌輔助順鉑評估協作組（LungAdjuvantCisplatinEvaluation,LACE）和NSCLCCollaborativeGroup先后進行的薈萃分析顯示 ， 新輔助治療降低13%死亡風險 ， 輔助化療將患者的5年生存率提升了5.3%（HR=0.89） ， 但3級-4級的不良反應高達66% 。
雖然免疫聯合化療與單純化療相比 ， 絕大多數3級-4級不良反應發生率沒有顯著意義的上升 ， 但免疫相關不良反應（immune-relatedadverseevents,irAE） ， 尤其是免疫相關肺炎、心臟毒性、消化道毒性及其他少見但嚴重毒性等已經嚴重影響患者的預后 。
目前對于免疫相關不良反應的具體發生機制尚不十分明確 ， 一些主要的潛在機制包括T細胞對抗存在于腫瘤和正常組織上的抗原的活性增強；已存在的自身免疫抗體；炎癥細胞因子水平增高；細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）抗體與表達CTLA-4抗體的正常組織直接結合的成分介導的免疫反應增強 。 然而 ， 激活的免疫系統也可能會攻擊人體正常的器官系統 ， 引起一系列的irAE ， 常見的irAE包括皮膚毒性、內分泌毒性、肝臟毒性、胃腸道毒性、肺毒性、骨骼肌肉毒性、輸液反應 ， 少見的irAE包括神經毒性、血液毒性、腎臟毒性、心臟毒性、眼毒性等 。
警惕免疫檢查點抑制劑毒性：PD-1/PD-L1/CTLA-4相關不良反應（irAE）的分級與治療
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一、irAE的分級
irAE涉及全身多個系統及器官 ， 具體分級根據受累靶器官不同而有所差異 。
一般而言 ， 1級-2級不良反應無需住院治療 ， 患者無癥狀或癥狀輕微；3級不良反應需住院治療 ， 患者出現顯著癥狀或癥狀持續加重；4級不良反應需考慮收入重癥監護病房治療 ， 患者出現威脅生命的癥狀或體征（表5） 。
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二、irAE的治療
1.一般原則
①堅持以“預防、評估、檢查、治療、監測”作為免疫檢查點抑制劑安全管理的重要原則 ， 做到早期發現、準確診斷、精準治療；
②鼓勵與特定疾病的專科醫生密切協商；復雜病例或多系統irAE可能需要轉診至三級醫療機構進行診治 ， 對于危重癥irAE需爭分奪秒 ， 避免延誤最佳治療時機；
③出現≥2級irAE應暫停ICIs治療 ， 若癥狀或/和實驗室檢驗降至1級及以下可恢復治療；若癥狀持續>1周 ， 應開始糖皮質激素（glucocorticoid,GC）治療；
④出現3級-4級irAE患者 ， 應給與GC治療 ， 癥狀逐步恢復至1級及以下后開始減量 ， 總體療程一般維持在4周-6周；
⑤對于出現4級irAE（非替代治療可控制的內分泌irAE）患者 ， 需永久停用ICIs治療；對于≥2級irAE持續6周以上、GC無法在12周內減量至潑尼松10mg以下的患者也許考慮永久停用ICIs治療；
⑥若靜脈GC≥3d（72h）癥狀無改善患者 ， 應考慮免疫調節劑或其他方案治療；
⑦在ICIs治療過程中 ， 允許使用滅活或滅活制劑的疫苗 ， 但不建議在ICIs治療期間接種活疫苗 。
2.預防原則
【警惕免疫檢查點抑制劑毒性：PD-1/PD-L1/CTLA-4相關不良反應（irAE）的分級與治療】①在大劑量GC（1mg/kg/d-2mg/kg/d） ， 尤其是沖擊量GC期間或者合并消化道出血高危因素的患者 ， 考慮加用質子泵抑制劑或H2受體阻滯劑；
②對于潑尼松≥20mg/d ， 持續4周或4周以上者 ， 需考慮預防卡氏肺孢子蟲肺炎；對更長時間使用GC（潑尼松>20mg/d ， 持續6周-8周以上）的患者 ， 可考慮使用抗真菌藥物預防真菌感染；