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警惕免疫檢查點抑制劑毒性：PD-1/PD-L1/CTLA-4相關不良反應（irAE）的分級與治療( 五 )

健康知識養生常識


10%-15%的患者對激素治療可能不敏感 ， 建議對皮質類固醇治療2d無好轉的患者加用免疫抑制劑治療 ， 可選擇英夫利西單抗、霉酚酸酯或環磷酰胺 。 指南均建議GC減量應該非常緩慢謹慎 ， 4周-8周逐漸減停 。 建議可靜脈注射免疫球蛋白 ， 建議ICU的支持 ， 支氣管鏡檢查指導治療應該成為常規 ， 可以糾正經驗治療的偏差 。
2.免疫相關性心臟毒性
已報道的不良反應包括心肌病變（心肌炎為主）、心包疾病、心律失常、急性冠脈綜合征和瓣膜病變等 。 心臟不良事件具有高致死性 ， 其中心肌炎的致死率高達39.7%-50% ， 心包疾病的致死率可達21% 。 治療前應進行詳細心血管相關基線檢查（表4） ， 發生嚴重心臟毒性需立即請心內科會診 ， 完善心電圖檢查、心肌損傷標志物（肌酸激酶和肌鈣蛋白）、炎性標志物（紅細胞沉降率、C反應蛋白、白細胞等）、甲狀腺功能 ， 并動態觀察心電圖、心肌損傷標志物（肌酸激酶和肌鈣蛋白）的變化 ， 完成心臟彩超和（或）心肌增強MRI檢查 。
警惕免疫檢查點抑制劑毒性：PD-1/PD-L1/CTLA-4相關不良反應（irAE）的分級與治療
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如明確有心肌損害 ， 應給予患者持續心電監護 ， 停用ICIs 。 如考慮為重癥心肌炎 ， 應立即給予甲基潑尼松龍沖擊 ， 1g/d ， 持續3d-5d ， NCCN/美國臨床腫瘤學會（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）/CSCO指南均推薦治療至心功能恢復基線后 ， 在4周-6周內逐漸減量 。 激素治療24h無改善時考慮加用免疫球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyteglobulin,ATG）、IL-6R抑制劑、英夫利昔單抗（但應注意的是 ， 英夫利昔單抗與心力衰竭有關 ， 對中-重度心力衰竭患者禁用大劑量英夫利昔單抗）等 。
如出現心包炎 ， 在大劑量GC治療的基礎上 ， 應警惕心包填塞 。 嚴重心臟相關毒性反應在給予免疫抑制治療的同時 ， 需嚴密心電監護、維持電解質平衡、調整容量負荷 ， 及時調整抗心力衰竭或抗心律失常的藥物和器械治療也尤為重要 。
3.免疫相關性神經系統不良反應
免疫相關神經系統的發生率大約為3.8%-12% ， 其中CTLA-4聯合PD-1治療的發生率最高 。 與心臟毒性類似 ， 嚴重神經系統的發生率并不高（1%以下） ， 但其致死率可達15% 。
嚴重的神經毒性及其基本的處理原則包括：
①格蘭巴雷綜合癥（GranBarresyndrome,GBS）：2級癥狀即需永久停止ICIs ， 住院或入住ICU監護病房 ， 密切監測神經系統癥狀和呼吸功能 ， 請神內科會診 。 可以使用免疫球蛋白 ， 0.4g/kg/d進行治療 ， 或者采用血漿置換 ， 連續5d 。 對疼痛患者 ， 給予非阿片類藥物治療疼痛；
②重癥肌無力：3級以上需要永久停止ICIs ， 住院治療 ， 甲基潑尼松龍起始量為1mg/kg/d-2mg/kg/d（根據病情調整劑量） 。 同時應避免使用可能加重肌無力的藥物（如β-受體阻滯劑、含鎂離子藥物、喹諾酮類、氨基糖苷類及大環內酯類抗生素等） 。 治療效果不佳時免疫球蛋白0.4g/kg/d或者血置換 ， 連續5d 。 治療過程中需要密切注意肺功能、神經系統癥狀變化；
③無菌性腦膜炎：3級以上需要永久停止ICIs ， 住院治療 。 在腦脊液結果明確以前 ， 考慮靜脈注射無環鳥苷直至獲得聚合酶鏈反應（polymerasechainreaction,PCR）結果 ， 或靜脈給予阿昔洛韋抗病毒治療 。 除外細菌和病毒感染 ， 密切監控而不使用GC 。 如果出現中重度癥狀 ， 試驗性應用甲基潑尼松龍1mg/kg/d-2mg/kg/d治療腦炎 。 如診斷明確甲基潑尼松龍1mg/kg/d-2mg/kg/d ， 如果癥狀嚴重或者出現寡克隆帶 ， 給予甲基潑尼松龍 ， 1g/d ， 連續3d-5d ， 即GC增量 。 同時給予免疫球蛋白 ， 0.4g/kg/d ， 連續5d；