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《自然·神經科學》：破解肝臟影響阿爾茨海默病進展之謎！( 二 )

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此外 ， 通過雙光子成像 ， 研究人員還發現肝臟來源的apoE4顯著抑制了腦動脈的腦血流速度 ， 降低了腦動脈血管舒張的頻率 ， 提高了振幅 ， 同時減少了血管分支的數量 。
這些結果表明 ， 外周apoE4表達可能通過損害腦血管的完整性和功能而對腦產生負面影響 。
為了進一步研究肝來源的apoE4能夠損傷大腦的分子機制 ， Bu團隊將iE3/Cre+和iE4/Cre+小鼠腦內與血管相關的細胞群分離出來 ， 通過單細胞測序技術（scRNA-seq）發現 ， 外周apoE4明顯下調了與血管內皮功能及血腦屏障完整性相關的基因（Ang ， Ptpn2 ， Pdgfb ， Ahr）的表達 ， 損傷星型膠質細胞終足 ， 下調AQP4蛋白 。
《自然·神經科學》：破解肝臟影響阿爾茨海默病進展之謎！
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火山圖展示iE4/Cre+小鼠的星型膠質細胞相較對照組上調和下調的基因（左）；
iE4/Cre+小鼠及對照組小鼠腦切片做星型膠質細胞GFAP與AQP4蛋白的熒光共染圖（右）
此外 ， 外周apoE4還上調了與內皮細胞固有免疫反應相關的基因（Cxcl14 ， Ly6c1 ， Ly6a） ， 以及與抗原加工（H2-K1 ， Psmc6） ， 血管內皮生長因子（Vegfa) ， 基質重塑和遷移（Vwa1,Mgp,Spock2） ， 氧化壓力（Prnp）等相關的基因 ， 這可能共同參與損害了血腦屏障的完整性和腦血管功能 。
最近的研究表明 ， 置換年輕的血液可以抵消與年齡有關的認知衰退[7,8] 。 為了研究具有不同apoE亞型的年輕血漿如何影響年齡相關的認知功能 ， Bu團隊還分別將來自年輕的iE3/Cre+和iE4/Cre+小鼠的血漿置換到老年野生型小鼠體內 。
有趣的是 ， 他們發現iE3/Cre+來源的血漿明顯改善了老年小鼠的認知功能 ， 降低了血管相關的星形膠質細胞和小膠質細胞增生 ， 增加了AQP4的表達 。 而置換了來自iE4/Cre+年輕小鼠血漿的老年鼠不僅沒有任何改善認知 ， 降低膠質增生的作用 ， 反而明顯加重了血腦屏障的滲漏 。
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雙光子成像展示小鼠血腦屏障的完整性（左）；
星型膠質細胞GFAP或小膠質細胞Iba1與內皮標記物Glut1的熒光共染圖（右）
最后 ， Bu團隊還將iE3/Cre+和iE4/Cre+小鼠和經典的AD模型鼠APP/PS1小鼠雜交 ， 用于探究外周apoE亞型對腦內Aβ蛋白沉積的影響 。
他們發現 ， 在APP/iE3小鼠的腦內Aβ斑塊沉積顯著減少 ， 與突觸功能密切相關的突觸后致密蛋PSD95表達增加 ， 星形膠質細胞增生現象也明顯減少 。 而APP/iE4小鼠的改變則正與之相反 ， 肝臟來源的apoE4顯著加劇了大腦淀粉樣蛋白病理 。
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APP/iE3和APP/iE4小鼠腦切片做Aβ染色
總之 ， Bu團隊發現了肝臟表達的apoE4促進內皮細胞免疫反應 ， 同時增加血管相關膠質增生 ， 損害腦血管功能和突觸可塑性 ， 加劇了大腦淀粉樣蛋白病理 ， 從而損傷了小鼠的大腦功能和認知行為 。
此外 ， Bu團隊還證實了apoE3而不是apoE4的年輕血漿改善了老年小鼠的認知能力 ， 對大腦功能產生了有益的影響 。 由于AD治療中靶向apoE的藥物可能涉及同時調節大腦和外周的apoE ， Bu團隊的研究為如何通過個體化治療靶向AD患者外周中的apoE亞型提供了機制見解 。
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參考文獻：
[1]Liu,C.C.etal.PeripheralapoE4enhancesAlzheimer’spathologyandimpairscognitionbycompromisingcerebrovascularfunction.NatureNeuroscience.25,1020-1033(2022).
[2]Guo,T.etal.MolecularandcellularmechanismsunderlyingthepathogenesisofAlzheimer’sdisease.Mol.Neurodegener.15,40(2020).
[3]Farrer,L.A.etal.Effectsofage,sex,andethnicityontheassociationbetweenapolipoproteinEgenotypeandAlzheimerdisease.ameta-analysis.apoeandAlzheimerdiseasemetaanalysisconsortium.JAMA278,1349–1356(1997).