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《自然·神經科學》：破解肝臟影響阿爾茨海默病進展之謎！

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apoE這個載脂蛋白 ， 作為阿爾茨海默病（AD）研究中的明星分子 ， 這幾十年來一直備受科學家的關注 。
apoE有2、3和4三個亞型 ， 其中apoE4是AD最重要的遺傳風險因素 。 apoE4會加劇淀粉樣蛋白Aβ的聚集 ， 減少樹突密度 ， 并通過減少突觸谷氨酸受體影響突觸可塑性 。
然而 ， apoE在中樞神經系統和外周都有表達 ， 在腦里主要由星型膠質細胞表達 ， 外周則主要由肝細胞表達 。 那么阿爾茨海默病作為中樞神經系統疾病 ， 來自于外周的apoE是否也是該病的致病因素？apoE不同亞型的致病效果是否一樣？它們的致病機制又是什么？
近日 ， 科學家給出了答案 。
由妙佑醫療國際（MayoClinic）GuojunBu和Chia-ChenLiu領銜的研究團隊 ， 在《自然·神經科學》上發表重要研究成果[1] 。
他們發現 ， 外周apoE也是阿爾茨海默病的致病因素 。 而且不同亞型的apoE（apoE3和apoE4）對大腦功能和病理結果的影響是完全相反的 。
具體來說 ， 肝臟來源的apoE4通過損害腦血管功能和突觸可塑性 ， 降低小鼠記憶能力和認知能力 ， 并增加了血管相關的膠質細胞增生 ， 加劇了腦淀粉樣蛋白病理；而外周apoE3的作用卻正與之相反 。
《自然·神經科學》：破解肝臟影響阿爾茨海默病進展之謎！
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AD最主要的病理特征是淀粉樣Aβ蛋白沉積 。 AD作為最常見的一種進行性神經退行性疾病 ， 發病率與遺傳和環境等多種因素相關[2] 。
【《自然·神經科學》：破解肝臟影響阿爾茨海默病進展之謎！】流行病學研究表明 ， apoE4顯著增加AD發病風險 ， 并以基因劑量依賴的方式提高AD發病率 。 據文獻記錄 ， 攜帶一個apoE4等位基因 ， AD的患病風險便提高3到4倍 ， 而同時攜帶兩個apoE4等位基因 ， 患病風險則提高至9到15倍[3] 。
與常見的apoE2或apoE3相比 ， 大量研究發現apoE4不僅會調控AD患者大腦中淀粉樣斑塊、tau蛋白和TDP43等蛋白的表達水平 ， 同時也會影響正常的大腦功能 ， 加速非癡呆個體與衰老相關的認知能力下降[4] 。
一項肝移植研究結果顯示 ， 受體血漿中的apoE亞型狀態與供體的基因型一致 ， 而腦脊液中的apoE仍保持不變 ， 與受體一致[5] 。 這說明 ， 由于血腦屏障的存在 ， 外周的apoE和中樞神經系統中的apoE是物理分離的 。
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然而 ， 由于外周和大腦都可獨立表達apoE ， 因此 ， 我們很難拋開中樞的apoE ， 單獨評估外周的apoE異構體對中樞神經系統功能的影響 ， 以及它對AD疾病進展的具體貢獻 。
為了回答這個問題 ， 研究人員在apoE全敲小鼠的基礎上 ， 再利用肝臟特異性表達的cre小鼠（Alb-Cre） ， 建立了僅在肝臟中表達apoE3（iE3/Cre+）或apoE4（iE4/Cre+） ， 而不會在大腦中表達任何apoE亞型的小鼠模型 。
隨后 ， 研究人員通過行為學和電生理實驗 ， 分別對iE3/Cre+和iE4/Cre+小鼠的認知行為以及與學習記憶相關的長時程增強（LTP）進行檢測 。
結果顯示 ， iE3/Cre+小鼠的記憶力和神經元的突觸可塑性均增強 ， 而iE4/Cre+小鼠的記憶功能損傷 ， 突觸可塑性也降低 。 這說明肝臟來源的apoE3可促進大腦功能 ， 而apoE4則破壞了大腦功能 。
《自然·神經科學》：破解肝臟影響阿爾茨海默病進展之謎！
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iE3/Cre+和iE4/Cre+小鼠海馬腦切片CA1區場興奮性突觸后電位記錄
既然外周的apoE4能夠損傷大腦 ， 這就說明apoE4可能破壞了血腦屏障 。
考慮到血腦屏障功能障礙與AD的發病相關[6] ， 于是 ， 研究人員檢測了小鼠的腦血管通透性 。 結果發現 ， iE4/Cre+小鼠表現出明顯的腦血管通透性增加 ， 內皮細胞上的緊密連接蛋白（CLDN5）和腳手架蛋白（ZO1）均表達下降 ， 血腦屏障滲漏 。