文章圖片
Figure 1 Gut-brain axis metabolic pathway regulates antidepr
小檗堿(berberine, BBR) 是一種從黃連和刺檗等中草藥中分離出來的天然化合物, 在中國已被用于治療腹瀉患者的非處方藥(OTC) 。自2004年以來, 蔣建東課題組等已經確認BBR是一種安全有效的治療高脂血癥和2型糖尿病的藥物, 其機制新穎[108] 。在過去的十年中, BBR降低血脂和血糖的臨床療效得到了廣泛的證實[108-111] 。此外, 多個研究團隊報道了BBR對腦功能是有益的[112-115] 。由于BBR口服后在腸道中吸收不佳[116-118], 并在腸道中的濃度很高, 揭示了BBR與腸道菌群之間可能的相互作用, 以及BBR可能具有連接腸道菌群和中樞神經系統的化學機制。
由于腸道菌中含有豐富的代謝酶[119], 這與腦中重要的神經遞質左旋多巴可能存在密切的關系。中國醫學科學院藥物研究所的研究團隊發現小檗堿是腸球菌中酪氨酸羥化酶的激動劑, 并可能導致腸道中左旋多巴的產生(尚待發表) 。研究者對小鼠經口給予小檗堿后發現, 小檗堿可經腸道菌群中硝基還原酶產生二氫小檗堿, 這一過程提供了氫自由基并促進二氫生物蝶呤生成四氫生物蝶呤。由于四氫生物蝶呤可增強酪氨酸羥化酶的活性, 從而加速腸道菌群產生左旋多巴。而腸道菌群產生的左旋多巴通過循環系統進入大腦, 并轉化為多巴胺, 改善了帕金森病中多巴胺缺乏的主要病理表現[120] 。為了驗證小檗堿激活“腸-腦”軸的作用, 研究者利用糞菌移植手段將糞腸球菌以及屎腸球菌分別定殖到了帕金森病小鼠的腸道中, 顯著提高了小鼠大腦中的多巴胺水平, 改善了其帕金森病的癥狀, 并且小檗堿與糞菌移植聯用具有更好的治療效果。這一研究提供了天然藥物通過“腸-腦”軸通路改善大腦神經精神疾病的直接證據。
黃酮醇類物質也具有類似的作用機制, 并被體內外研究證實具有抗焦慮活性[121] 。 Cica等[122]比較了不同給藥途徑對山柰酚、槲皮素和楊梅素等黃酮醇類化合物的代謝影響。結果發現, 僅在口服后才檢測到特定的代謝產物對羥基苯乙酸(p-HPAA) 和3, 4-二羥基苯基乙酸(DOPAC), 并對小鼠產生抗焦慮效應; 而腹腔注射后未觀察到抗焦慮作用。有趣的是, 當上述代謝產物p-HPAA和DOPAC腹腔注射小鼠后展現了抗焦慮活性, 并且抗生素恩諾沙星可抑制腸道菌群的代謝轉化, 從而使抗焦慮作用消失。
多種天然藥物提取物也能通過腸道菌群發揮治療神經精神疾病的藥效。已有報道從巴戟天提取的菊粉型低聚寡糖(inulin-type fructo-oligosaccharides, FOSs) 被證明具有抗抑郁作用, 并被國家食品藥品監督管理局批準為處方中藥治療輕度至中度抑郁癥。 Chi等[123]觀察到FOSs減輕了CUMS大鼠抑郁癥樣行為并恢復了腸道菌群的生態平衡, 包括藍藻細菌等菌門豐度增加, 并且該類細菌可分泌H2S等抗抑郁代謝產物; 而肉蓯蓉提取物則是通過腸道菌群影響了神經活性代謝物SCFAs的產生, 進而恢復抑郁大鼠腦內5-羥色胺和BDNF的表達, 改善了抑郁樣行為癥狀[124] 。文冠果殼苷也是通過調節AD大鼠腸道菌群改善了相關的AD癥狀。其中包括多個門屬水平的豐度變化, 特別是厚壁菌門與擬桿菌門的比例改變; 同時腸道菌群的變化與氨基酸、溶血磷脂酰膽堿、二氫鞘氨醇、植物鞘氨醇、肌苷和次黃嘌呤等內源性代謝物顯著相關[125] 。此外, 迷迭香[126]、黃連[127]等天然藥物提取物也能重塑腸道菌群結構改善神經精神疾病。

6 總結與展望

長久以來, 腸道在維持體內穩態方面發揮著不可忽視的作用, 特別是在過去的十多年間, 腸道菌群的深入研究使人們認識到腸道、腸道菌群與大腦這三者之間的相互作用。在神經精神疾病的生物學和生理學基礎的領域中, “腸-腦”軸越來越受到關注。盡管如此, 多數研究只是看到了菌群的變化, 而并未深入探索菌群變化究竟是病因還是結果; 此外, 隔絕菌群等影響因素來驗證研究結果依然困難重重, 無論是通過抗生素構建的相對無菌動物模型還是真正的無菌動物, 均存在各自的局限性。因此, 針對腸道菌群與藥物, 尤其是神經精神疾病治療藥物的研究還需要更多關鍵技術上的突破, 這些技術涉及了腸道菌介導的藥物代謝-藥效研究領域的多學科交叉的前沿技術, 包括宏基因組測序技術、多組學與生物信息學技術、糞菌移植技術、腸道菌內源性代謝產物鑒定與定量分析技術等的運用與普及。此外, 菌群研究的一大難題就是如何定義健康的腸道菌群。由于個體間腸道菌群結構的差異, 使得統一腸道菌群的研究方法具有挑戰性。然而, 也正是因為腸道菌的個體差異, 將可能導致神經精神類藥物依賴腸道菌的臨床個性化治療新策略[128] 。

相互作用|藥物基于“腸-腦”通路的研究進展( 六 )

6 總結與展望