4 腸道特征菌及代謝物對藥物療效的調節作用

盡管已知的神經精神疾病治療藥物是作用在中樞神經系統的各個靶點, 并能透過血腦屏障更多暴露至腦內, 但是仍不能闡明其藥效和作用機制, 而更多研究則關注到了腸道菌群的作用。近期多項研究[83-85]表明腸道菌群失調與AD進展之間存在著密切的聯系, 提示了腸道菌群可能參與了AD中小膠質細胞的活化和神經炎癥的調控。 Wang等[86]對AD小鼠模型研究后發現, 在AD進展過程中, 腸道菌群組成的改變會導致苯丙氨酸和異亮氨酸的累積顯著增加, 從而刺激促炎性1型輔助T細胞(pro-inflammatory T helper 1, Th1) 的分化和增殖; 而腦浸潤的外周Th1免疫細胞與M1小膠質細胞激活相關, 促使了AD相關的神經炎癥發生。這一結果也由AD引起的輕度認知障礙患者中得到證實, 從這兩個獨立的病例中均觀察到血中苯丙氨酸和異亮氨酸濃度的升高以及Th1細胞的升高。給藥后通過改善腸道菌群的失調, 抑制了相關的苯丙氨酸/異亮氨酸蓄積, 從而控制神經炎癥并逆轉認知障礙。這一研究突出了腸道菌群失調與AD進展中神經炎癥之間的潛在聯系, 并提出了通過重塑腸道菌群治療AD的新策略。
腸道菌群還能逆轉精神疾病治療藥物對機體的損害。臨床研究發現, 氟哌啶醇可引起軸突的損傷, 而腸道菌群可代謝產生丙酸酯等SCFAs, 逆轉pCREB-NPY介導的損傷機制, 進而預防軸突病變[87] 。腸道菌群已成為治療神經精神疾病的重要領域之一。

5 基于“腸-腦”代謝通路的天然藥物體內過程的研究

腸道菌群則更多的參與到中藥的作用機制研究, 特別是具有潛在神經精神疾病治療活性的天然藥物。作為中國經典的方劑, 逍遙丸(散) 具有疏肝解郁等抗抑郁作用。 Zhu等[88]觀察到口服逍遙散21天后通過調節抑郁大鼠腸道菌群的結構而改善了其抑郁癥樣的行為, 并分別從門屬等不同水平改變了腸道菌豐度。其中, 白芍、柴胡、當歸、甘草、白術、薄荷等均能產生一定的抗抑郁作用。譬如柴胡可通過增加神經生長因子和腦源性神經營養因子改善抑郁癥[89], 并且其關鍵成分柴胡皂苷A可促進海馬中的腦源性神經營養因子(brainderived neurotrophic factor, BDNF)-酪氨酸激酶受體B (tyrosine kinase receptor B, TrkB) 信號通路(BDNF-TrkB) 信號傳導, 減輕絕經后CUMS小鼠的抑郁樣行為[90] 。當歸中的多種活性成分[91], 包括阿魏酸[92]等有機酸類、丁烯基苯酞[93]等苯酞類以及法卡林二醇等多炔類成分[94]均有不同程度的抗抑郁作用。甘草則是通過甘草苷[95]、異甘草苷[96]等成分發揮抗抑郁功效。另外, 白術中的白術內酯Ⅰ、Ⅲ[97]以及薄荷中的左旋薄荷酮[98]也在細胞和動物水平初步展現了其較強的抗抑郁能力。上述研究均表明逍遙丸(散) 的多成分特點決定了其能夠通過多靶點、多系統、多層次以調節抑郁癥狀。
作為逍遙丸(散) 中的主要成分, 白芍具有良好的安全性, 白芍常用于血虛萎黃、月經不調、自汗、盜汗、脅痛、腹痛、四肢攣痛、頭痛眩暈。現代藥理學表明白芍具有鎮痛、抗炎、抗驚厥和免疫調節等多種藥理活性[99, 100] 。芍藥苷和芍藥內酯苷是從白芍中分離得到的單萜苷類化合物。近年來發現芍藥苷和芍藥內酯苷有良好的抗抑郁活性[101-104] 。盡管芍藥苷和芍藥內酯苷口服后在體內吸收快, 但是吸收差, 生物利用度低[105, 106] 。腸道菌群則幫助解釋了白芍活性成分如何發揮藥效。 Zhao等[107]在體內外均鑒定出苯甲酸為芍藥內酯苷(白芍的有效成分) 在腸道中的特征代謝產物。苯甲酸可以穿過血腦屏障, 并且作為腦中D-氨基酸氧化酶的抑制劑, 可以改善腦功能并在體內發揮抗抑郁活性; 另一方面, 腸道中的羧酸酯酶是芍藥內酯苷發生水解而代謝轉化為苯甲酸的關鍵酶(圖 1) 。同樣, 其異構體芍藥苷作為逍遙丸的重要成分, 也通過相同的腸道菌代謝機制來發揮藥效, 但起關鍵作用的羧酸酯酶亞型有所差異[106] 。此外, 這兩項研究揭示了腸道菌群與天然藥物在神經精神疾病的發病機制和治療機制上起著互為因果的作用。

相互作用|藥物基于“腸-腦”通路的研究進展( 五 )

4 腸道特征菌及代謝物對藥物療效的調節作用

5 基于“腸-腦”代謝通路的天然藥物體內過程的研究