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相互作用|藥物基于“腸-腦”通路的研究進展( 二 )


1 疾病下的腸道菌群特點

目前, 無論是動物模型和人類本身的研究均表明腸道菌群與各類神經精神疾病的癥狀表現存在聯系 。 自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder, ASD) 是一種嚴重的神經發育疾病, 其特征是刻板行為、語言發育障礙和社會交往方面的缺陷 。 自閉癥患者常常存在胃腸道癥狀, 如腹痛、腹瀉、便秘等, 并通常伴隨腸道菌群改變 。 Desbonnet等[25]采用三箱社交測試觀察了無菌小鼠的行為活動, 發現無菌小鼠與陌生小鼠的相處時間和已熟悉的小鼠相處時間相同, 而正常小鼠往往花費更多的時間接觸陌生小鼠 。 與此同時, 無菌小鼠在空箱的停留時間更長, 這些異常行為表明完全缺乏腸道菌群的動物在社交行為上存在缺陷, 但恢復無菌小鼠的菌群后, 該類行為障礙可被糾正 。 自閉癥兒童也存在相似的行為障礙, 并且其腸道菌群結構發生了變化, 包括擬桿菌和厚壁菌等水平變化和梭菌屬豐度的增加[26], 而脫硫弧菌屬也有升高的趨勢[27], 而羅伊乳桿菌等益生菌可調節催產素水平并逆轉自閉癥的相關行為, 暗示了腸道菌群影響行為活動的可能[28] 。
抑郁癥是一種常見的危及生命并且高度復發的疾病, 也是世界范圍內致殘的主要來源 。 有證據表明, 腸道菌群能顯著影響抑郁癥的發生與發展[29] 。 Davis等[30]發現瘤胃球菌種的豐度增加與小鼠的快感缺乏等抑郁樣行為增加相關 。 臨床上, 抑郁癥在影響腸道菌群組成方面起到了關鍵作用 。 抑郁癥患者的腸道菌群相較于健康對照組也有顯著改變, 包括其α多樣性的增加、雙歧桿菌和乳桿菌數量的明顯減少等[31] 。 此外最近的一項研究表明, 重度抑郁癥患者的腸道菌群與正常受試者也有著較大的變化, 譬如Eggerthella、Holdemania、Gelria、Turicibacter、Paraprevotella以及Anaerofilm等菌屬顯著增加; 而Prevotella和Dialister菌屬顯著降低[32] 。 當重癥抑郁癥患者的腸道菌群移植到無菌動物時, 抑郁癥的行為和生理特征也會被轉移, 這一研究支持了菌群異常和抑郁癥之間的聯系[33] 。
腸道中致病菌引起的菌群紊亂還與焦慮癥息息相關 。 Gaykema等[34]發現腸道中空腸彎曲菌的感染可激活c-Fos蛋白(一種神經元激活的標志物) 來加劇焦慮癥的相關行為, 但機體的促炎細胞因子水平并未升高 。 相似的是, 鼠檸檬酸桿菌感染也會介導迷走感覺神經元加劇焦慮, 并且相關炎癥因子水平不變[35], 揭示了腸道菌群可能通過“腸-腦”軸中免疫和代謝途徑誘發和加劇焦慮癥 。
此外, 腸道菌群也是AD、PD等神經退行性疾病的重要危險因素 。 Pistollato等[36]報道了大腸埃希菌屬、沙門菌屬、分枝桿菌屬和枯草芽孢桿菌等可誘導神經系統產生淀粉樣蛋白纖維, 而且大腸埃希菌屬的內毒素還可促進β-淀粉樣蛋白的形成, 進而誘導AD的發生發展 。 Scheperjans等[37]通過16S rRNA測序比較分析了72名PD患者和72名對照受試者, 發現PD患者的普雷沃菌水平顯著降低, 并且腸桿菌科的水平與姿勢步態異常的嚴重程度之間呈正相關性 。 另一方面, Blautia、Coprococcus、Roseburia等產丁酸菌屬在PD患者糞便中豐度更高, 而丁酸等短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs) 正是腸道菌群代謝產物, 表明了腸道菌群參與了相關的發病機制 。

2 神經精神類藥物影響腸道菌結構

由于神經精神疾病具有復雜性, 因此治療分子靶標的選擇較為困難 。 目前, 最常用的5種中樞神經系統藥物(奧氮平、喹硫平、利培酮、舍曲林和文拉法辛) 具有共同的作用機制, 暗示了神經精神疾病的治療藥物可以通過共同的分子靶標或以其他方式改變靶標介導的信號傳導途徑, 包括多巴胺受體、5-HT受體、毒蕈堿受體、腎上腺素能受體等[38], 而腸道菌群可能影響宿主的神經遞質水平 。 Asano等[39]發現無菌小鼠的盲腸腔和組織中的去甲腎上腺素水平顯著降低, 而盲腸中去甲腎上腺素水平可以通過46種梭狀芽孢桿菌等混合菌群在腸道中的重新定殖來恢復, 揭示了微生物會影響宿主管腔中的去甲腎上腺素水平 。 William等[40]也觀察到無菌小鼠血液和結腸中的5-HT顯著減少, 而產芽孢厭氧菌種的腸道再定殖能恢復這一病理狀態 。 Mudd等[41]分析了雄性仔豬的血清生物標志物, 發現其糞便中的瘤胃球菌屬(Ruminococcus) 可獨立預測血清中的5-HT水平 。 腸道菌群還可能影響宿主體內中的γ-氨基丁酸水平, Mitsuharu等[42]報道了無菌小鼠腔內和血清中的γ-氨基丁酸的水平大大降低, 此外, 幾種共生菌也能產生γ-氨基丁酸, 包括雙歧桿菌屬和乳桿菌屬[43] 。 這些研究均表明腸道菌群與神經遞質存在著密切的關聯性 。