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相互作用|藥物基于“腸-腦”通路的研究進展

腸道菌群是由諸多共生及致病微生物組成的復雜而動態的群落 ， 并與宿主緊密合作 。 近年來 ， 越來越多的證據支持“腸-腦”軸理論 ， 腸道菌群與神經精神疾病之間的聯系逐步被發現 。 由于神經精神疾病治療藥物大多經口服后進入腸道 ， 使得其與腸道菌群可能產生更廣泛的相互作用 。 多項研究表明該類藥物可改變腸道菌群的組成和功能 ， 同時腸道菌群也會參與藥物的代謝 ， 進而對腦功能產生有益或有害的影響 。 因此 ， 腸道菌群在藥物代謝中的作用越來越受到關注 。

相互作用|藥物基于“腸-腦”通路的研究進展
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人體胃腸道中存在大約一百萬億個細菌, 它們大多屬于厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門, 統稱為腸道菌群[1] 。 腸道菌群與人體相互共存, 并對機體的生理調節產生顯著影響, 尤其是在參與腦部的正常發育和功能調節等方面發揮了獨特的作用[2] 。 腸道菌群與腦之間的相互交流方式已有諸多報道[3-6]: 一方面, 來自生理和心理的壓力因素可能會影響腸道菌群的組成和代謝活性; 另一方面, 腸道菌群也能通過神經與體液機制影響大腦功能[7] 。
這樣, 以大腦為代表的中樞神經系統、腸神經系統和消化系統組成的信號通路, 可能由腸道微生物來調節, 以完成宿主的大腦、行為乃至應激反應等[8, 9]而形成“腸-腦”軸概念[10] 。 目前, “腸-腦”軸代謝通路已從最初的假說逐步被科學實驗證實, 并對神經精神疾病產生重要的影響 。
腸道菌群與中樞之間聯系主要是通過自主神經系統傳導, 這或許是“腸-腦”軸的內在機制之一 。 自主神經系統(autonomic nervous system, ANS) 作為一種神經的中繼網絡系統, 分布于中樞神經系統和末梢神經系統內, 包括交感神經系統和副交感神經系統, 可自主控制呼吸、心跳和消化等身體功能 。 ANS與下丘腦-垂體-腎上腺軸結合, 在大腦和腸道之間形成廣泛而復雜的整合通訊網絡, 自發建立和調節了宿主的生理穩態[11] 。 ANS與神經元和神經內分泌信號傳導相結合, 可誘導中樞神經系統調控的腸道變化[12] 。 此外, 腸道蠕動和腸道通透, 腸上皮黏液和管腔滲透性的維持, 膽汁分泌以及黏膜的免疫反應等胃腸道的關鍵功能均由ANS所控制 。

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作為“腸-腦”軸的重要調控方式之一, ANS的活動可能導致腸神經系統(enteric nervous system, ENS) 與腸道菌群直接或間接的相互作用 。 交感神經系統和副交感神經系統會影響ENS的神經回路, 包括抗性淀粉、膳食纖維等營養物質的遞送速度改變, 從而影響益生元和益生菌向小腸以及結腸分布[13] 。
腸道菌群還能通過代謝物相互交流, 并與腸道ANS之間的突觸相互作用, 這與宿主細胞識別方式相似[14] 。 腸道菌群來源的神經調節代謝物包括色氨酸前體和代謝物、血清素(又稱5-羥色胺, 5-HT)、GABA和兒茶酚胺 。 多個研究組已經證實[15-19], 腸道菌群代謝物對乙基苯磺酸鹽(4-ethylphenylsulfate) 可誘導小鼠產生焦慮樣行為 。 此外, 腸道菌群衍生的代謝物已被證明可調節果蠅的自發活動[20, 21] 。 這些發現表明, 在腸道菌群代謝物的刺激下, 腸道自主神經攜帶的感覺信息可以直接向大腦產生相關信號 。 這些物質基礎正是腸道菌群與中樞之間相互聯系的重要關鍵 。
神經精神疾病是一系列因中樞神經系統受損引起的精神障礙性疾病, 其中, 神經發育性疾病(孤獨癥譜系障礙等)、自閉癥、抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)、帕金森病(Parkinson's disease, PD)[22, 23]與“腸-腦”軸調控存在著重要的聯系, 并且多數神經精神疾病的發作常常與腸道菌群組成改變或結構不穩定密切相關[24] 。 大腦、腸道和菌群之間相互作用研究有助于解釋這些復雜的相互作用背后的潛在機制 。 干預腸道菌群或許會成為治療神經精神疾病的潛在策略之一, 因此, “腸-腦”軸代謝通路介導的藥物體內過程研究的前沿技術受到了廣泛關注 。