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相互作用|藥物基于“腸-腦”通路的研究進展( 三 )


另一方面, 多數神經精神疾病治療藥物在體外顯示了不同的抗菌活性 。 早期曾報道選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs) 如帕羅西汀、舍曲林和氟西汀等均具有廣泛的抗菌活性, 包括對葡萄球菌、腸球菌、梭菌、假單胞菌和檸檬酸桿菌等各類菌屬[44] 。 此外, SSRIs還能通過干擾細菌粘液層的生物合成來增加抗生素對各類細菌的敏感性 。 例如舍曲林可提高四環素與氟喹諾酮聯用抑制解脲棒桿菌, 進而治療尿路感染[45] 。 除了SSRIs以外, 單胺氧化酶抑制劑和三環類抗抑郁藥也具有抗菌作用 。 Mandal等[46]分析了不同劑量的阿米替林對253種細菌菌株的體外抗菌活性, 其中對葡萄球菌、芽孢桿菌、霍亂弧菌的抑制率最高 。 這可能是細胞壁合成和質粒活性受到抑制的緣故[47, 48] 。 同時, 異丙嗪和丙咪嗪也被證明能通過干擾質粒復制來抑制大腸桿菌和小腸結腸炎耶爾森菌的生長[49, 50] 。 此外, 典型(第一代) 抗精神病藥也對各類菌表現不同的抗菌活性 。 包括硫利噠嗪[51]、氟奮乃靜[52]、三氟拉嗪[53]、丙氯拉嗪[54]和氯丙嗪[55]等 。
因此, 口服類神經精神疾病治療藥物的使用與腸道菌群組成的改變息息相關 。 眾多動物模型上的研究闡明了兩者具有潛在聯系 。 例如非典型抗精神病藥物(atypical antipsychotics, AAP) 奧氮平可誘導給藥后3周的大鼠腸道微生物群發生特定的改變, 包括硬毛菌、放線菌, 變形桿菌和擬桿菌等多個菌門[56] 。 阿立哌唑是另一種AAP藥物, 在以每天20 mg·kg-1的劑量給予大鼠4周后, 可誘導其微生物群組成發生明顯的變化, 包括梭菌屬, 瘤胃梭菌屬等各類菌的相對豐度增加[57] 。 此外, 一項探究抗抑郁藥影響小鼠腸道菌群的研究進一步證明了這一聯系 。 Iva等[58]長期給予小鼠服用5種抗抑郁藥物中的任一種(氟西汀、艾司西酞普蘭、文拉法辛、度洛西汀或地斯帕明) 后, 發現其腸道菌豐度有所降低, 而β多樣性增加; 屬水平上降低了抑郁樣行為相關的瘤胃球菌屬豐度, 進一步研究發現黃化瘤胃球菌(Ruminococcus flavefaciens) 會降低度洛西汀的功效, 這為腸道菌群的抗抑郁作用提供了證據 。
臨床上的研究則進一步證明了兩者的關系 。 Ticinesi等[59]曾對76名老年住院患者的糞便菌群進行分析, 發現各類抗精神病藥的使用均能改變患者腸道菌群的組成 。 另一項橫斷式設計的研究通過16S核糖體測序分析了100多名雙相情感障礙服藥患者和對照患者的糞便樣本, 旨在研究AAP的服用對腸道菌群的影響 。 其中所研究的AAP包含了氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿塞尼平、齊拉索酮、盧拉西酮、阿立哌唑、帕潘立酮和伊潘立酮等各類藥物 。 結果表明, 兩組女性患者的腸道菌群被顯著區分, 即經AAP治療的女性患者顯示出更低的腸道微生物多樣性, 特別是Lachnospiraceae、Akkermansia和Sutterella菌科的豐度差異顯著; 而男性患者則沒有明顯的區別[60] 。 同樣, 一項針對精神病患者的橫斷式隊列研究中也觀察到了AAP對腸道菌群的部分影響 。 盡管使用AAP的對照組患者組與未使用AAP的對照組之間沒有檢測到腸道菌群的顯著變化, 但服用APP后患者的Alistipes菌屬有所增加 。 與此同時AAP治療組女性患者的腸道菌群多樣性也有所降低[61] 。 Bahr等[62]則更細致的調查了利培酮對腸道菌群組成的影響 。 與對照組相比, 接受利培酮治療的兒童患者腸道微生物組發生了改變, 即擬桿菌門和厚壁菌門的豐度有顯著降低, 而這可能與患者的體重增加密切相關 。 而縱向觀察研究發現在隨后12個月的利培酮治療中, 擬桿菌門與厚壁菌門的比例則逐步降低 。 盡管可能存在樣本量小等缺陷, 但這些研究初步證明了長期使用利培酮等APP的患者腸道微生物組會產生更加獨特的改變 。 在抗抑郁藥方面, 一項對老年受試患者的調查研究表明, 服用抗抑郁藥與腸道菌群結構的變化密切相關[63]; 而另一項針對腸道菌群結構的不同群體水平分析也得到了同樣的結果[64] 。 一項針對臨床290例重度抑郁癥患者代謝組學的研究更是帶給了人們深入的思考 。 口服西酞普蘭/艾司西酞普蘭后, 體內更多地產生了吲哚和酚酸等腸道菌群相關的代謝產物; 而伴隨著患者對藥物效應存在高低, 腸道菌群相關的代謝物差異更為顯著[65] 。