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相互作用|藥物基于“腸-腦”通路的研究進展( 四 )


一些成癮性的藥物在發揮藥效的同時也改變了腸道菌群結構 。 氯胺酮是一種非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA) 拮抗劑, 作用于NMDA受體中的苯環利定結合位點[66], 因近期發現了快速持久的抗抑郁作用而備受矚目[67] 。 低劑量的氯胺酮顯著增加了大鼠乳酸桿菌和Turicibacter屬的豐度水平, 并改善了其抑郁樣行為[68] 。 而在一項脂多糖誘導的抑郁小鼠模型實驗中, 氯胺酮顯著降低了其強迫游泳試驗中所增加的不動時間, 改善了腸道菌α多樣性, 并發現腸道菌中放線菌門和腸桿菌屬可能是氯胺酮抗抑郁功效的潛在生物標志物[69] 。 此外, (R)-氯胺酮比(S)-氯胺酮具有更強的抗抑郁作用 。 Yang等[70]發現盡管氯胺酮的兩種對映異構體均可改善慢性社會挫敗應激小鼠的抑郁樣行為并恢復其腸道Butyricimonas等菌屬的水平, 但(R)-氯胺酮效用更強 。 這一結果解釋了氯胺酮不同對映體發揮更強抗抑郁作用的部分原因 。 因此, 神經精神疾病治療藥物的使用與個體腸道菌群的變化密切相關 。

3 腸道菌可能引起藥物的不良反應

許多精神疾病治療藥物長期服用可通過腸道菌群產生不良反應 。 奧氮平是一種新的非典型神經安定藥, 能與多巴胺受體、5-HT受體和膽堿能受體結合, 并具有拮抗作用 。 Morgan等[71]給予小鼠奧氮平后, 小鼠的體重明顯增加, 但無菌條件下該效應并不存在; 而重新恢復其腸道菌群后該效應又很快出現, 表明腸道菌群可能是奧氮平誘導的體重增加和相關的代謝綜合征的關鍵因素 。 抗生素對奧氮平誘導的體重增加效應更是進一步證明了上述結果 。 一項奧氮平與抗生素聯合給藥的實驗中, 雌性大鼠的體重增加, 子宮脂肪沉積, 血漿游離脂肪酸水平也顯著提高[72] 。 利培酮用于治療急性和慢性精神分裂癥, 其對體內腸道菌群也有著類似的影響 。 在2個月內每天給予雌性小鼠利培酮80 μg可表現出明顯的體重增加, 這與腸道菌群改變后繼發的能量代謝減少有關; 有趣的是, 將上述小鼠的糞便移植到幼鼠體內后, 其總靜息代謝率下降了16%, 這種現象可能來源于幼鼠的厭氧代謝受到了抑制[73] 。 氟西汀為臨床廣泛應用的選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI), 可選擇性地抑制5-HT轉運體, 阻斷突觸前膜對5-HT的再攝取, 延長和增加5-HT的作用, 從而產生抗抑郁作用 。 Lyte等[74]則發現氟西汀能選擇性抑制雄性CF-1小鼠腸道中有益的菌群, 如約氏乳酸桿菌和擬桿菌S24-7, 進而產生負面的體重影響 。 Fung等[75]觀察到腸道中5-HT可與腸道菌群中的一種產孢細菌(Turicibacter sanguinis) 相互作用, 即T. sanguinis可攝取5-HT, 5-HT可降低T. sanguinis的產孢因子及膜轉運蛋白的表達 。 有趣的是, 這些均可被氟西汀所抑制, 同時氟西汀可調節T. sanguinis的基因表達和腸道中的定殖, 從而影響了小鼠的脂質代謝 。
懷孕后使用精神活性藥物更易對后代產生負面影響 。 Liu等[76]發現懷孕后的大鼠使用丙戊酸鈉可能影響后代的腸道菌群, 并使后代產生類似自閉癥的癥狀 。 施用丙戊酸的母體小鼠也會產生相似的結果, 表現為子代的擬桿菌門、厚壁菌門及脫硫弧菌目的豐度改變[77], 這與自閉癥兒童腸道菌群的變化相似; 而雄性后代的社交行為更少, 這可能影響了腸道內Alistipes和Erysipelotrichales等多個菌屬, 繼而改變了腸道內5-HT的水平[78] 。 此外, 在孕期和哺乳期時使用氟西汀進行抗抑郁治療也可能改變腸道菌群的組成和功能 。 Anouschka等[79]發現氟西汀改變了大鼠從妊娠期到哺乳期期間糞便中幾種關鍵氨基酸的濃度, 并與普氏桿菌和擬桿菌的相對豐度負相關 。 而這可能對母體和后代產生不良影響 。
此外, 懷孕后使用硝西泮和氯硝西泮可被腸道硝基還原酶介導代謝, 產生相應的7-氨基代謝產物, 從而對胎兒產生致畸作用 。 Elmer等[80]給予無菌大鼠放射性標記的氯硝西泮并在其糞便菌群定殖前后對氯硝西泮的硝基還原代謝物產量進行了定量 。 結果表明, 菌群定殖后, 硝基還原代謝物產量從15%顯著增加到77% 。 而硝西泮還原為7-氨基硝西泮和7-乙酰氨基硝西泮的代謝過程也是由梭菌屬、擬桿菌屬和優桿菌屬等人體腸道中的厭氧細菌所介導 。 特別是其中的梭狀芽孢桿菌, 具有高度特異性的硝基還原酶活性[81] 。 此外, Takeno等[82]采用300 mg·kg-1的硝西泮給予懷孕大鼠口服, 其硝基還原代謝物產量在抗生素的作用下從30%下降到2%, 暗示了抗生素可能降低硝基還原酶的活性 。 綜上, 硝西泮等苯二氮?類衍生物需要經硝基還原酶激活才能產生致畸作用, 而腸道菌群是其發生還原代謝轉化的主要場所 。