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干細胞移植治療神經退行性疾病：干細胞如何繞過血腦屏障并進入大腦？( 二 )

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干細胞移植治療神經退行性疾病：干細胞如何繞過血腦屏障并進入大腦？
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圖1：MSC歸巢機制的多步級聯包括五個不同的步驟 ， 即（1）束縛和滾動 ， （2）細胞因子激活 ， （3）整合素細胞停滯 ， （4）遷移和（5）遷移 。
MSCs在治療性給藥時首先進入血液 。 歸巢過程始于MSCs減速并通過束縛內皮細胞表達的選擇素與內皮細胞壁接觸 ， 并開始沿著血管壁滾動 。 接下來 ， 整聯蛋白受體 ， 如VLA-4 ， 被激活以響應G蛋白偶聯趨化因子受體 ， 如基質細胞衍生因子1(SDF-)1 ， 它結合由MSC表達的配體 ， 如CXCR4或CXCR7 。 整合素激活后 ， MSCs在內皮細胞膜上停滯 ， 因為MSC表達的整合素（如VLA-4）與內皮細胞上的VCAM-1結合 。 較早的激活增加了細胞停滯所必需的整聯蛋白的親和力；因此 ， VLA-4/VCAM-1的相互作用使MSCs能夠牢固地粘附在內皮細胞上 。
接下來 ， MSC在稱為輪回的過程中穿過內皮細胞層和基底膜 ， 由降解內皮基底膜的基質金屬蛋白酶(MMP)的分泌促進 。 或者 ， MSC消除和分裂內皮細胞之間的緊密連接也可以促進它們的輪回 。 據報道 ， MSCs通過質管穿透內皮細胞 。 最后 ， MSC在受損組織釋放的各種信號（如生長因子和趨化因子）的引導下遷移到損傷部位 。 一旦到達靶側 ， MSCs可以誘導受損組織微環境的改變 ， 從而促進再生和保護 。
遞送方法被認為會影響干細胞的歸巢能力 。 在損傷部位直接移植 ， 例如 ， 通過腦內注射或使用微型套管 ， 被認為是成功歸巢細胞的更有效方法 ， 盡管它們可能在注射部位造成損傷 。 另一方面 ， 據報道 ， 間接遞送 ， 尤其是通過靜脈注射 ， 會導致MSCs被困在肺血管系統中 。 然而 ， 隨著時間的推移 ， 這些MSCs最終會從肺部遷移到其他組織 ， 包括大腦 。 然而 ， 肺中的包埋可能會縮短MSCs的治療壽命和潛在作用 。
文獻表明 ， 肌肉注射正成為一種流行的MSC遞送方法 ， 在治療包括肌營養不良和腦癱在內的幾種兒科神經障礙方面取得了可喜的成果 。 與通過靜脈注射給藥的MSCs治療壽命較短相比 ， 由于活性分泌細胞的停留時間較長 ， 肌肉內注射MSCs可以潛在地治療遠處或全身性疾病 ， 并具有持續的益處 ， 并且已被臨床證明是安全的 。 或者 ， 干細胞可以通過鼻內應用遞送 ， 這是一種廉價且簡單的替代途徑 ， 可有效繞過BBB治療神經退行性疾病 。
干細胞移植治療神經退行性疾病：干細胞如何繞過血腦屏障并進入大腦？
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干細胞療法作為治療神經退行性疾病的新途徑
BBB的完整性受疾病嚴重程度和持續時間的影響 ， 被認為有助于某些神經退行性疾病的進展 ， 盡管其機制仍不清楚 。
然而 ， 研究表明 ， 干細胞療法在許多中樞神經系統或神經退行性疾病的組織再生和修復中代表了一種有前途的治療方式 。 使用MSC或神經干細胞等干細胞已顯示出可喜的結果 ， 有可能減緩并在某些情況下逆轉某些神經退行性疾病的進展 。
尤其是MSCs治療非常受歡迎 ， 這可能是由于它們的神經保護和免疫調節特性 ， 其中MSCs釋放神經營養和生長因子以促進組織修復和再生 。 如前一節所述 ， 干細胞能夠歸巢到損傷側以啟動內源性修復 。 此外 ， MSCs被認為可介導多種作用機制 ， 使其可用于治療多種疾病 。
【干細胞移植治療神經退行性疾病：干細胞如何繞過血腦屏障并進入大腦？】MSCs的應用已在許多動物模型和一些臨床研究中得到廣泛研究 ， 包括但不限于帕金森病(PD)、阿爾茨海默病(AD)、肌萎縮側索硬化(ALS)、多發性硬化和中風 。 然而 ， 干細胞作為一種治療神經退行性疾病的工具 ， 帶來了許多好處和挑戰 ， 如表1所示 。