中國作者｜首次提出mCAs可作為一類新型基因組標志物預測肺癌的發病風險 _健康小知識

嵌合常染色體變異與多基因遺傳風險評分的交互作用與肺癌發病風險的關聯研究：一項基于基因分型芯片技術的病例對照和前瞻性隊列研究
背景
嵌合染色體變異（Mosaicchromosomalalterations,mCAs）是一類在造血干細胞分化過程中由于DNA復制錯誤未得到正確修復而產生的基因組改變，自胚胎發育時起隨著生物年齡的增長在體內不斷積累，是內外環境暴露因素在基因組上留下的印記。近年來，已有多項研究證實mCAs與實體腫瘤、心血管疾病及多種慢性病發病風險相關，然而目前尚沒有研究探討mCAs與肺癌發病風險的關聯。因此，描繪mCAs的特征譜，明確其與肺癌發生風險的關聯，揭示其與遺傳因素的交互作用，有助于探索肺癌進展過程中“基因組失穩”和相關生物學機制，進一步優化肺癌的二級預防。
方法
本研究的研究對象分別來自中國漢族人群的南京肺癌隊列（NanjingLungCancerCohort,NJLCC）和歐洲人群的英國生物樣本庫（UKBiobank,UKB）。 NJLCC研究共納入10,248例新發肺癌病例和9,298例健康對照，并采用IlluminaGlobalScreeningArray芯片進行基因分型。 UKB研究共納入450,821例個體，包括2088例新發肺癌病例，采用Illumina自制芯片進行基因分型。經過標準化的變異質控后，使用MoChA流程對基因分型芯片進行常染色體mCAs檢測。在NJLCC和UKB研究中，分別采用Logistic回歸和Cox比例風險模型評估mCAs及其不同亞型與肺癌發病風險的關聯，并調整年齡、年齡的平方、性別、吸煙包年、前十個主成分以及樣本的地區來源。此外，分別在NJLCC和UKB研究中構建中國人群（PRS-19）和歐洲人群（PRS-20）特異的肺癌PRS ，并評價mCAs與PRS間的交互作用。
結果
研究發現， 747例NJLCC樣本攜帶956個常染色體mCAs ， 16,096例UKB樣本攜帶18,339個常染色體mCAs ，中國漢族人群和歐洲人群mCAs的攜帶率分別為3.82%和3.57% 。與肺癌的關聯分析結果顯示，與不攜帶mCAs的人群相比，中國人群和歐洲人群中攜帶mCAs的個體發生肺癌的風險分別增加19%和24% 。

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進一步的亞型分析結果發現， mCAs與肺癌的關聯效應主要來自嵌合拷貝丟失變異：攜帶嵌合拷貝丟失變異的個體發生肺癌的風險顯著高于不攜帶的個體（NJLCC:OR=1.81,95%CI=1.43-2.28,P=6.69×10-7;UKB:HR=1.40,95%CI=1.00-1.95,P=0.048）。此外，我們根據mCAs的細胞攜帶比例將其劃分為存在克隆擴增的mCAs（細胞比例≥10%）和不存在克隆擴增的mCAs（細胞比例

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結果顯示，不論是中國人群還是歐洲人群，嵌合拷貝丟失變異和PRS之間均存在顯著的相乘交互作用（PNJLCC=0.030,PUKB=0.043），且兩者對肺癌發病風險的聯合效應呈劑量-反應關系：與遺傳風險低且不攜帶嵌合拷貝丟失變異的人群相比，遺傳風險高且攜帶嵌合拷貝丟失變異的人群發生肺癌的風險最高（NJLCC:OR=6.05,95%CI=3.61-10.15,P=9.10×10-12;UKB:HR=3.75,95%CI=1.86-7.55;P=2.17×10-4）。

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此外，嵌合拷貝丟失變異與PRS存在正向相加交互作用：在NJLCC研究中，由高遺傳風險和嵌合拷貝丟失變異間相加交互作用引起的超額相對危險度（RelativeExcessRiskofInteraction,RERI）為3.67（95%CI=0.49-6.85），交互作用歸因比（AttributableProportion,AP）約占61%；在UKB研究中，由高遺傳風險和嵌合拷貝丟失變異間相加交互作用引起的RERI為2.15（95%CI=0.12-4.19），交互作用歸因比約占67% 。