他山之石可以攻玉：談談用別人的臨床數據設計自己的基礎研究課題 _健康小知識

撰寫：花博來源：小張聊科研平臺的“課題指南針”公眾號，微信公眾號搜索“課題指南針”即可關注/掃描關注見文末
#國自然##科研熱點##課題思路#
近幾年隨著免疫檢查點抗體藥物的面市，許多新輔助免疫治療方案應運而生，包括化療聯合免疫檢查點抗體、放療聯合免疫檢查點抗體用于肺癌、食管鱗癌手術前的新輔助療法，都取得了不錯的進展和療效。
最近中南大學湘雅醫院祖雄兵團隊聯合15家醫院，總計納入253名晚期肌層浸潤性膀胱癌患者，展開了為期5年的多中心真實世界隊列研究，比較了單獨新輔助化療、單獨新輔助免疫治療以及新輔助化療聯合免疫治療方案的響應情況，發現與單獨新輔助免疫治療或化療相比，新輔助聯合治療的響應率更高。并且在接受新輔助聯合治療后進行最大程度經尿道膀胱腫瘤切除術，部分患者術后病理完全緩解，證明新輔助聯合治療可以使晚期肌層浸潤性膀胱癌患者安全接受膀胱保留治療。此外，該研究還提出了新輔助化療聯合免疫治療的療效預測模型，通過普通轉錄組和單細胞測序技術開發了療效相關的生物標志物。該研究于近期發表于《CellReportsMedicine》（2022年IF=16.988）。

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DOI:https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100785
01
臨床問題的提出
無論是大大小小的研究課題還是國自然申請，臨床研究還是基礎研究，都少不了一個重要的臨床問題作為導向。而對于臨床的真實世界研究來說，更需要對于臨床問題有著嚴謹而科學的判斷。因此，我們先來看一看本文的作者是如何提出臨床問題的。
首先作者查閱了與肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）新輔助治療相關的文獻，發現真實世界隊列研究中尚無直接比較新輔助化療、新輔助免疫治療和新輔助化療聯合免疫治療安全性和療效的研究。
其次，對于新輔助聯合治療在未切除/轉移性MIBC患者中的療效僅有多中心隨機臨床研究，且結論不一致，因此更有必要開展針對化療聯合免疫新輔助治療的真實世界研究。而相關的生物標志物也未見報道。
最后，對免疫治療藥物進行評估和選擇，從安全性、有效性、價格、在中國人群中的研究價值等多方面考慮，選定PD-1抗體替雷利珠單抗作為免疫治療藥物，雷西他濱加順鉑作為化療方案進行試驗。
因此，經過以上的背景調查和綜合評估，作者選擇“晚期肌層浸潤性膀胱癌新輔助聯合治療安全性、療效和生物標志物”作為臨床問題，并以解答以上問題為目的開展真實世界隊列研究。

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圖1文章封面圖
02
如何從臨床論文數據結果中獲得基礎研究課題思路
樣本量大且高質量的臨床研究數據非常難得，因此在自身條件有限的情況下，合理利用別人已經發表的數據就成為了最經濟的選擇。尤其是在這項真實世界研究中，作者不僅進行了療效分析，還分別做了聯合治療下響應和非響應患者腫瘤樣本的普通轉錄組以及新輔助免疫治療響應和非響應患者的單細胞轉錄組測序，非常適合拿來參考。
首先來看看普通轉錄組的分析結果（見下圖2）。在化療聯合免疫治療的普通轉錄組分析中，通過GO和KEGG分別富集到了細胞外基質相關通路（A）和經典如MAPK、TNF、IL-17信號通路（B），此外，細胞因子/受體間互作通路也在治療抵抗組顯著上調（C）[雖然樣本間有一些不一致] 。有趣的是，新輔助化療響應的相關標簽在聯合治療響應組也是顯著富集的（E）。