1. 首頁 > 生活雜燴 > 健康養生 > >

張耀陽|“神藥”抗腫瘤有望“一箭三雕”( 二 )


帶著對STAT3的假設 ， 研究人員通過一系列細胞和分子層面的功能研究 ， 并結合DARTS、MS、SPR、CETSA、分子計算模擬等多種生物化學、分析化學、計算生物學的方法 ， 最終驗證發現雷帕霉素可以直接靶向STAT3 ， 調控其轉錄活性 。
接下來的研究 ， 他們發現了一個“意外”驚喜——另一種“不可成藥”轉錄因子c-Myc ， 也可以被雷帕霉素所抑制 。
孫樂介紹 ， 在多維組學數據中 ， 他們發現雷帕霉素處理細胞不足以引起整個蛋白質組學發生明顯變化 ， 但卻對蛋白質的動態合成產生了巨大影響 。
轉錄因子是一類可以調控下游很多基因表達的蛋白 。 研究人員猜想 ， 也許是上游某些轉錄因子受到了雷帕霉素的影響 。
順著這一思路 ， 研究團隊又設計了一些實驗 ， 最終證明雷帕霉素確實可以影響c-Myc 。
將進一步優化改造
孫樂告訴采訪人員 ， 這項研究困難之處還在于如何證明雷帕霉素可以不依賴mTOR ， 直接調控STAT3的功能 。
由于目前雷帕霉素只有一個明確已知的靶標mTOR ， 并且mTOR和STAT3存在千絲萬縷的聯系 ， 因此 ， 即使研究團隊已經通過多種方法證明了雷帕霉素可以直接物理性地結合STAT3蛋白并影響其功能 ， 也不足以說明藥物的體內作用機制就是通過直接調控STAT3產生的 。
為此 ， 研究人員又設計了一系列對照實驗 ， 最終證明了雷帕霉素調控STAT3的功能可以不依賴mTOR 。
在腫瘤細胞系異種移植模型上 ， 研究人員發現 ， 長期給予小鼠雷帕霉素處理 ， 會導致其STAT3和c-Myc表達量降低 ， 從而抑制體內腫瘤生長 。
“雷帕霉素作為被批準上市的藥物 ， 在這項研究中被證明可以靶向或影響兩個傳統上認為‘不可成藥’的靶標 ， 在‘老藥新用’和腫瘤藥物研發中具有潛在意義和價值 。 ”張耀陽說 。
實際上 ， 這項研究面臨著激烈的同行競爭 。 張耀陽認為 ， 他們的研究之所以能取得成果 ， 一方面是從眾多候選蛋白中選對了重要靶標STAT3；另一方面也與團隊多年積累、課題組之間的密切合作和研究平臺支持分不開 。
張耀陽表示 ， 目前雷帕霉素用于腫瘤治療還多處于臨床研究起步階段 。 “STAT3在多種腫瘤中異常激活 ， 我們的工作證明了雷帕霉素直接結合抑制STAT3 ， 并影響c-Myc活性 。 從原理上來說 ， 針對STAT3、c-Myc和mTOR過度表達的多種腫瘤 ， 雷帕霉素都可能具有抑制效果 ， 但具體的臨床適應癥還需要更多的臨床研究和數據 。 ”
在孫樂看來 ， 雷帕霉素與STAT3結合常數在亞微摩爾級別 ， 結合力還不算強 。 因此 ， 為了實現小分子在體內的高效性和安全性 ， 還需要對小分子結構進行優化和改造 ， 以提高小分子和蛋白的親和力 ， 為STAT3抑制劑的藥物研發提供一個新視角 。
【張耀陽|“神藥”抗腫瘤有望“一箭三雕”】“除了STAT3和c-Myc ， 我們在雷帕霉素候選靶標中還發現了其它有趣的重要蛋白質靶標 ， 將用于后續的機制研究和藥物研發 。 ”張耀陽說 。