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CD：代謝酶搞副業，癌王狂喜！( 二 )

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分析結果顯示 ， 在PDAC腫瘤細胞中 ， GOT2表達的確與PPARδ的下游靶基因之間存在顯著正相關 。 并檢測到 ， GOT2敲除后 ， PDAC細胞核內PPARδ轉錄活性、PPARδ的下游靶基因表達均明顯下調 ， 其中包括編碼COX2的基因PTGS2 。
已有研究表明 ， 腫瘤細胞內COX2會促進微環境內的T細胞耗竭 ， 于是研究人員鎖定該研究方向 。
他們在GOT2敲除的PDAC細胞中 ， 再次驗證表明COX2表達水平明顯降低 。 不僅如此 ， 如果回補野生型GOT2 ， 或是加裝核定位信號肽的“加強版”GOT2 ， 都能夠恢復PPARδ轉錄活性和COX2的表達水平 ， 并令GOT2敲除PDAC腫瘤組織中浸潤T細胞數量再降低 ， ARG+的巨噬細胞比例也回復到對照組水平 。
這些說明 ， GOT2確實通過提高PPARδ轉錄活性來影響腫瘤生長的免疫環境 ， 且COX2起到關鍵作用 。
GOT2提高PPARδ轉錄活性
為了弄清GOT2是如何與脂肪酸聯系起來 ， 研究人員解析出GOT2的蛋白結構 ， 并鎖定了5個會和脂肪酸結合的疏水區域 。 其中在2號區域還會更偏愛與PPARδ的重要配體花生四烯酸結合 ， 并且不同種屬之間高度保守 。 當研究人員選擇突變該區域內幾個核心位點后 ， 這種突變型GOT2的核定位能力、脂肪酸結合能力以及對PPARδ轉錄調控作用均會明顯被抑制 。
此外 ， 研究人員在已敲除GOT2的PDAC小鼠模型中回補野生型的GOT2能夠完全挽回腫瘤生長的劣勢 ， 并且能夠抵消GOT2敲減對腫瘤生長、T細胞浸潤的作用 。 但如果回補的是脂肪酸結合位點發生突變的GOT2 ， 卻只能恢復部分腫瘤生長優勢 ， 對T細胞和ARG+巨噬細胞浸潤也只產生較弱的影響 ， 說明2號區域正是GOT2影響腫瘤生長免疫環境的核心區域 。
GOT2與PPARδ配體直接結合
基于上述結果 ， 研究人員認為GOT2-PPARδ間的信號傳遞是影響PDAC瘤內免疫環境和影響腫瘤進展的關鍵 。 于是研究人員在GOT2敲除組小鼠中 ， 給予PPARδ激活的藥物或病毒誘導處理 ， 并進行觀察 。 實驗結果顯示 ， 將GOT2敲除后再次激活PPARδ轉錄功能 ， 依舊可以重拾免疫抑制作用 ， 并且恢復腫瘤的生長優勢 。
為了進一步弄清GOT2-PPARδ信號通路具體通過哪些基因影響了免疫 ， 研究人員還使用RNA-Seq篩選出PPARδ激動劑處理組和敲除GOT2組間的差異基因 ， 發現其中許多有涉及到免疫細胞趨化和調控免疫功能的關鍵基因 。
激活PPARδ可抵消GOT2敲減對腫瘤生長和T細胞耗竭的影響
綜上 ， 該團隊的研究工作揭示了代謝酶GOT2的非經典非代謝功能 ， 證明GOT2還可以通過結合核內脂肪酸配體調控PPARδ轉錄活性 ， 從而干預免疫相關基因表達并對腫瘤生長免疫環境產生影響 。
這類代謝酶的非經典、非酶功能的相關研究不僅豐富了人們對腫瘤代謝酶的認知 ， 還另辟思路的找到了重塑腫瘤生存環境的新治療靶點 。
在未來 ， 或許對于已知基因非經典功能會有更多新的發現 ， 奇點糕也希望這些基因能夠更好的指導藥物研發造福臨床 。
CD：代謝酶搞副業，癌王狂喜！
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參考文獻：
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