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CD：代謝酶搞副業，癌王狂喜！

養生常識健康知識

*僅供醫學專業人士閱讀參考
“癌王”胰腺癌（PDAC）因其極高的致死率令人聞風喪膽 。 雖然目前開展的幾項針對PDAC的免疫調控研究臨床獲益不錯 ， 但考慮到PDAC的腫瘤微環境非常復雜 ， 要想繼續提高免疫治療療效 ， 還需要許多研究挖掘來提供線索 。
代謝異常是腫瘤的重要特征之一 。 在腫瘤細胞中有許多代謝酶都是異常表達的狀態 ， 它們一方面兢兢業業地做好本職工作來滿足腫瘤自身快速增殖的需求 ， 而另一方面有些代謝酶還兼職了“非經典”的非代謝功能 ， 參與基因表達的調控 ， 并對細胞增殖、存活、凋亡等生物活動 ， 以及對腫瘤微環境重塑產生影響[1] 。
近日 ， 俄勒岡健康與科學大學的MaraH.Sherman團隊在CancerDiscovery期刊上發表了重要研究論文[2] 。 研究人員發現 ， 在PDAC細胞內看似“不起眼的小角色”——線粒體轉氨酶GOT2 ， 卻有著重要的非經典非代謝功能：它能調節核內脂肪酸代謝 ， 增強核轉錄受體PPARγ的活性 ， 促進上調COX2和其他免疫功能相關基因的表達 ， 營造出有利于PDAC生長的免疫環境 。
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論文首頁截圖
正如其名 ， 大家所熟識的GOT2 ， 是一種位于線粒體上的代謝酶 ， 可將草酰乙酸轉化為天冬氨酸以及通過NADPH維護細胞內氧化還原平衡[3] 。 但也有些證據提示 ， GOT2會影響細胞間脂質代謝交流[4] 。
考慮到脂質代謝對實體瘤進展的關鍵作用 ， 并且在PDAC中檢測到GOT2表達異常上調[5,6] ， 于是研究者們想弄明白GOT2在PDAC進展中發揮怎樣的作用 ， 以及它作為一個線粒體代謝酶又是如何影響到脂質代謝 。
首先 ， 研究人員分別構建了GOT2敲除和敲減的PDAC細胞系 。
在體外研究中發現 ， GOT2敲低或者敲除都對PDAC腫瘤細胞的增殖影響不明顯 。 但將PDAC細胞打入免疫健全小鼠體內成瘤后 ， 結果卻發現 ， 與對照組相比 ， GOT2敲除組和敲低組內的腫瘤生長進展都明顯減緩 。 而用增殖標記物KI-67染色結果同樣顯示 ， 腫瘤細胞的增殖能力并沒有變化 ， 提示GOT2可能是通過改造腫瘤生長環境影響了PDAC的進展 。
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GOT2敲除對PDAC細胞增殖沒有影響
接下來 ， 研究人員對與GOT2表達相關信號通路進行富集分析 ， 結果發現免疫細胞分化、活化和黏連相關的通路與GOT2表達呈負相關關系 。
【CD：代謝酶搞副業，癌王狂喜！】另外 ， 研究人員在GOT2敲除組中檢測到 ， 瘤內浸潤有更多的CD4+和CD8+T細胞 ， 其中包含了發揮抗癌作用的KI67+和GranzymeB+的T細胞 ， 而AGR+免疫抑制型巨噬細胞浸潤比例也明顯減少 。
等一下 ， 會不會只是由于對照組和GOT2敲除組的腫瘤大小具有差異 ， 才造成了浸潤免疫細胞的這些差別？
于是 ， 研究人員在腫瘤發展早期 ， 趁著小鼠們的腫瘤體積差異較小時 ， 設立多個時間點檢測腫瘤內T細胞浸潤率 。 分析發現 ， GOT2敲除組的瘤內的T細胞浸潤率依舊明顯高于對照組 。 而且 ， 當研究人員消除這些浸潤T細胞后 ， GOT2敲除組的腫瘤生長抑制作用便會消失 。
以上結果說明 ， GOT2可能通過重塑瘤內免疫環境影響腫瘤生長 。
GOT2敲除增加T細胞浸潤
而位于PDAC腫瘤細胞線粒體上的GOT2 ， 是如何影響到周圍的T細胞的呢？
研究人員在仔細分析人和小鼠的PDAC組織后發現 ， 有些GOT2會定位在腫瘤細胞的細胞核里 。 聯想到前人發現GOT2會調控脂肪酸代謝 ， 研究人員猜想GOT2是否會與脂質相關的核轉錄受體PPAR家族有關聯 。