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來曲唑促排卵研究進展

       無排卵或排卵障礙是引起不孕的主要原因之一 。促排卵治療是輔助生殖技術(assisted reproductive technology，ART)中關鍵的一步，應用于排卵障礙導致的不孕癥治療，或用于有正常排卵的超排卵助孕技術 ?，F在一般常用的促排卵藥物有克氯米芬(clomiphene citrate，CC)、人絕經期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)、促卵泡素(follicle stimulating hormone，FSH)、促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin­releasing hormone agonist，GnRH­a)、促性腺激素釋放激素頡頏劑(GnRH antagonist，GnRHA)、生長激素(growth hormone，GH)等，并且在實際操作中根據患者的具體情況而制定很多治療方案 。這些促排卵藥的應用為獲取多個卵子提供了保證 。但是，又可以直接或間接影響內源性激素平衡，干擾子宮內膜的正常發育和內膜與胚泡發育的同步性，影響內源性甾體激素對子宮內膜的生理調節作用，使子宮內膜不同于自然周期，從而影響胚泡的著床和胚胎發育，導致臨床妊娠率較低，約28%[1­2] 。此外，若使用不當還會產生不良反應，如流產、多胎、早產、孕期合并癥，甚至發生嚴重的卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS) 。青島市立醫院婦科孫寶治曲阜市人民醫院婦產科李存利
用于治療雌激素依賴性疾病的芳香酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)——來曲唑(letrozole，LE)，其促排卵作用已引起國內外學者的關注，近年來對其的研究和應用非常多 。
1　來曲唑促排卵簡史
1997年LE應用于動物促排卵研究[3] 。Mitwally M等[4]正式將其應用于臨床，取得了良好的結果，證實了LE有類似CC的促排卵作用 。從此，國外多家生殖中心的臨床研究也肯定了LE的促排卵療效 。雙盲隨機對照試驗也表明，LE有促使卵泡生長的效果[5] 。Casper R F[6]分析和總結了LE促排卵的機制與優越性，提出了LE可能成為新一代促排卵藥物 。
2　來曲唑的藥代動力學
LE化學名為4,4’­[(1H­1,2,4­三唑­1­基)­亞甲基]­雙­芐腈，是一種口服的非甾體高效選擇性的第三代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物 。與雌激素生物合成的限速酶——P450芳香化酶(aromatase cytochrome P450，P450arom )中的亞鐵血紅素可逆性結合，1 mg/d～5 mg/d的劑量可抑制雌激素水平的97%～99%，對酶的抑制程度可達99%以上，顯著降低雌激素水平[7] 。P450arom是位于染色體15q21.2區位的CYP19基因編碼產物，可分別將雄烯二酮和睪酮轉化為雌酮和雌二醇 。
LE由于選擇性高，不影響其他甾體激素生物合成 ?？诜﨤E后藥物很快在胃腸道被完全吸收，1 h達最高血藥濃度，并很快分布到組織間；其半衰期短，約48 h(范圍30 h～60 h)，可以很快從體內被清除；生物利用度高，達99.9%[8]；血清蛋白結合率低(60%)；被清除主要通過代謝成無藥理作用的羥基代謝產物的途徑，幾乎所有LE代謝產物和約5%原藥通過腎臟排泄 。各項臨床前研究表明，LE對全身各系統及靶器官沒有潛在的毒性，無明顯禁忌癥，安全且相對價廉 。
3　來曲唑促排卵的機制
促排卵技術的機理基于卵子發生、卵泡生成的基本理論 。排卵功能的健全，主要依賴于下丘腦­垂體­卵巢軸的正負反饋的正常調節 。LE 的促排卵機制目前尚不十分明確，推測可能分為兩部分[9] 。
3.1　中樞作用
卵巢產生循環中的雌激素和腦局部產生的雌激素可對下丘腦­垂體­性腺軸產生負反饋作用，從而使垂體促性腺激素的釋放減少 。應用LE阻斷雌激素的產生(可同時抑制卵巢和大腦中雌激素的生成)，可解除雌激素對下丘腦­垂體­性腺軸的負反饋抑制作用，促使內源性促性腺激素分泌增多，刺激卵泡發育 。中樞雌激素減少的同時可使血中激活素水平升高，通過對促性腺激素的直接刺激作用而使FSH的合成增多 。