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細胞|《細胞》子刊：“小惡魔”大起底！小細胞肺癌究竟為何如此兇殘？

小細胞肺癌（SCLC）是肺癌中惡性程度最高的類型 ， 占所有肺癌病例的15% ， 其增殖速度快并且預后極差 ，早期患者的五年生存率為15%-30% ， 而晚期患者則不到1%[1] 。
對于延長患者的生存期 ， 在一線化療中加入免疫治療帶來的效果很有限[2] 。 究其原因 ， 還是 科學家們對SCLC異質性特征及其背后涉及的分子通路了解的不多 。
想要知道的更多？那自然是像我們看圖片一樣——需要更高分辨率的數據 。
近日 ， 由紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Dana Pe’er和Charles M. Rudin領銜的研究團隊在 Cancer Cell 期刊發表重要研究成果[3] 。

細胞|《細胞》子刊：“小惡魔”大起底！小細胞肺癌究竟為何如此兇殘？
文章圖片

論文截圖
肺癌可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（包括肺腺癌、肺鱗癌、肺腺鱗癌等） ， 盡管在形態學上SCLC在患者間看起來并無二致 ， 但大量的研究數據顯示 ， SCLC可根據ASCL1、NEUROD1、POU2F3（SCLC-A、-N和-P型）以及YAP1這四個基因的差異表達分為不同的亞型[4] 。
然而這樣的分類帶來了新的問題 ，這些亞型與腫瘤分期、轉移潛力和免疫微環境的關系仍然未知 。
所有細胞以及SCLC細胞的聚類
與LUAD相比 ，SCLC的拷貝數變異數量更多 ， 并且SCLC在患者間的異質性也更大 ， 甚至在沒有接受過治療的患者中也是這樣 。
接著 ， 研究人員利用鄰接圖的方法對54523個SCLC細胞重新進行了亞型無監督聚類 。 基于之前報道的四個基因ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1 ， 可以分成三類 ， 分別是SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P 。 但事實上還有一類研究人員認為屬于TP53型 。
【細胞|《細胞》子刊：“小惡魔”大起底！小細胞肺癌究竟為何如此兇殘？】
細胞|《細胞》子刊：“小惡魔”大起底！小細胞肺癌究竟為何如此兇殘？
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SCLC根據經典的分類基因可以分成三類 ， 但其實還存在一類TP53野生型
由于YAP1表達量較低 ， 所以沒有發現SCLC-Y ， 這個分析結果得到了各類間標志基因表達量差異驗證 。
在重現了已有結論后 ， Dana Pe’er和Charles M. Rudin團隊開始探究SCLC各種亞型與腫瘤發展的關系 。 由于他們的數據里只有一個樣本屬于SCLC-P型 ， 因此接下來的分析便集中于SCLC-A和-N型 。
與已有研究一致的是 ， 他們發現 SCLC-A大多是原位腫瘤 ， 而SCLC-N則大部分是轉移瘤 ， 并且SCLC-N的患者間異質性要比SCLC-A大得多 。 這些證據支持了臨床前模型中SCLC-N可以由SCLC-A進化而來的現象[5] 。
在差異表達和通路分析中 ， 他們 發現SCLC-A中上調的是調控細胞周期發展的基因 ， 而SCLC-N則呈現出促進腫瘤轉移的基因表達模式 ， 這表明SCLC-N與腫瘤的轉移有關 。

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SCLC-N表達EMT、TGF-、BMP、STAT等促進腫瘤轉移的通路基因
由此可見SCLC的各亞型的轉錄組之間存在很大的差異 ， 這與SCLC患者大都有著較差的預后形成反差 。 研究人員 猜測在大部分患者的腫瘤中應該存在一種與不良預后相關的細胞亞群 ， 才能解釋這樣的反差 。
他們利用SCLC細胞的單細胞數據進行了聚類分析 ， 共得到25個不同的細胞亞群 ， 大部分亞群都只存在于單一的腫瘤樣本中 ， 但是 22號亞群卻在許多腫瘤樣本中都存在 ， 并且有著最高的亞型不確定性 ， 表明22號亞群細胞有干細胞特征 。

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22號亞群存在多個腫瘤樣本中并且有著最高的亞型不確定性
果然 ， 基因富集分析發現 22號亞群中的細胞中上調了與腫瘤轉移和神經干細胞相關的基因 。 這些上調的基因中 ，差異最大的基因是PLCG2 ， 研究人員認為它可能是促進腫瘤轉移的驅動基因 。