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細胞|《細胞》子刊：“小惡魔”大起底！小細胞肺癌究竟為何如此兇殘？( 二 )


與設想一致的是 ， 和肺部的原位瘤相比 ，轉移瘤中的PLCG2表達量更高 ， 并且在肝轉移瘤中的表達量最高 ， 這是SCLC最常見的轉移部位 。

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PLCG2在轉移瘤中的表達量更高
為了得到更有力的證據 ， 研究人員接著做了體外培養和小鼠實驗 。 在體外培養實驗中 ， 他們分別在PLCG2低表達的細胞系（SHP-77）中過表達PLCG2 ， 以及在PLCG2高表達的細胞系（H526）中敲除PLCG2 ， 之后又將這兩種處理過的細胞系移植到小鼠體內 。
實驗結果表明 ，在體外PLCG2的表達賦予了細胞更強的遷移能力和侵襲性；而在小鼠體內 ， PLCG2的表達同樣使得腫瘤細胞有更強的轉移潛力 。

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PLCG2在體外培養（左）和體內培養（右）中均表現出了與腫瘤的轉移有關
這些結果表明 PLCG2很有可能是促進腫瘤轉移的驅動基因 。 回到最開始的問題 ， 在大多數患者中存在的PLCG2高表達22號細胞亞群是否與更差的預后有關呢？
研究人員在一個獨立的SCLC隊列中發現： 患者腫瘤組織中表達PLCG2的細胞比例與總生存期呈負相關（r=-0.34 ， p=0.04） 。 這個隊列的生存分析也發現：表達PLCG2的細胞比例較高的患者總生存期更短 。
但是PLCG2高表達畢竟只是22號亞群細胞的一個特征 ， 更進一步的分析表明： 患者腫瘤組織中22號亞群細胞的比例與總生存期呈更強的負相關（r=-0.65 ， p=0.009） ， 生存分析的結果也是一致的 。 研究人員據此認為有干細胞樣、強轉移能力并且高表達PLCG2的22號亞群細胞 ， 對SCLC患者的預后有較大的影響 。
Dana Pe’er和Charles M. Rudin團隊接著研究了SCLC其他的一些特征 。
一直以來 ， SCLC被認為是一種免疫“冷”腫瘤（缺乏免疫細胞） ， 因此免疫治療的效果很有限 。 但最近的研究認為SCLC的免疫微環境存在亞型之間的異質性 。
研究人員利用流式細胞術在他們的樣本以及一個獨立隊列中發現： 不論是SCLC-N還是SCLC-A中的免疫細胞（CD45+）數量都比LUAD少 ， 并且SCLC-N的更少 。

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SCLC-N型腫瘤樣本中“冷”腫瘤更多
SCLC各亞型間免疫微環境總體的差異分析完 ， 研究人員接著探究了T細胞在亞型間的差異 。 他們利用非負矩陣分解方法將他們SCLC樣本中的免疫細胞分成30類 ， 其中7類對應的是不同類型的T細胞 。 經過對比發現 ，SCLC-N有更多的Treg和耗竭CD8+ T細胞 ， SCLC-A則有更多的效應CD8+ T細胞和Tgd 。
并且 SCLC-N中效應CD8+ T細胞與Treg數量的比值更低 ， 后續的成像技術分析得到了一致的結果 ， 有研究證明這個比值更低在多種癌癥中意味著更差的預后[6] 。
最后 ， 研究人員分析了SCLC樣本中髓樣細胞的特征 。 他們對SCLC樣本中的髓樣細胞根據單細胞測序數據進行了重聚類 ， 產生了7種單核/巨噬細胞（Mono/M）、4種中性粒細胞、2種樹突狀細胞 。
隨后 ， 由于功能的相似性 ， 他們將7種Mono/M細胞亞群與特發性肺纖維化（IPF）患者的髓樣細胞進行比較 ， 發現 Mono/M1與IPF相關的髓樣細胞基因表達特征最相似 。
Mono/M1亞群與IPF的髓樣細胞最相似
在結合了LAUD和肺部正常組織中的髓樣細胞后 ， 研究人員對三種樣本中的髓樣細胞再次進行了聚類 ， 他們發現 與IPF類似的Mono/M細胞在SCLC中的比例更高 ， 甚至在未經治療的樣本中也是一樣 。
于是 ， 研究人員猜測這類纖維化的Mono/M細胞可能通過與特定的SCLC細胞亞群互作來促進腫瘤發展 。 他們發現 SCLC-A與Mono/M2和12顯著相關 ， 而SCLC-N則與Mono/M1和9相關 ， 并且之前討論過的22號細胞亞群與Mono/M1和7顯著相關 。