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Treg|免疫治療前用TACE鋪路，或是肝癌治療的全新妙招！

經肝動脈化療栓塞術（TACE）是目前針對仍具有代償能力的肝細胞癌（HCC）的重要治療手段之一 ， 約50%的患者在接受TACE治療后腫瘤變小 ， 患者2年生存率達55.4%(1, 2) 。 然而 ， 其單一治療或與索拉非尼、貝伐珠單抗等靶向藥的聯用并不能完全控制肝癌的生長 。
隨著免疫檢查點抑制劑（ICI）在肝癌治療中的應用 ， 研究發現CTLA-4抑制劑+PD-L1抑制劑或PD-L1抑制劑+VEGF抑制劑兩種治療方案 ， 能夠提高患者整體生存期、降低病死率(3, 4) 。 考慮到TACE發揮療效部分依賴于免疫調節 ， 現階段已有多項評估ICI藥物與TACE聯用效果的臨床試驗在進行中(5, 6) 。 然而 ， TACE會引起怎樣的免疫微環境變化這一基本問題 ， 尚未得到較好的解答 。
基于上述問題 ， 英國帝國理工學院的Pinato領銜的團隊于近日在 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 雜志發表了重要相關研究成果 。其研究描述了TACE治療后肝臟腫瘤微環境內免疫細胞成分以及免疫檢查點分子的變化 ， 同時初步揭示了微環境內轉錄組學的改變 ， 為發現新的免疫療法及相關分子靶點提供了研究方向 。
研究納入了于2005至2018年間收集的119例進行肝臟切除手術或肝移植患者的肝組織標本 ， 其中58例術前進行了TACE治療（T+組） ， 另61例未進行TACE治療(T-組) 。 研究人員在對瘤內、瘤旁和非腫瘤肝組織的T細胞表型進行檢測中發現 ， 與T-組相比 ， TACE治療后腫瘤組織內含有更少的Treg細胞、總的CD8+ T以及PD-1+ CD8+T細胞（圖1） 。

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圖1. 接受與未接受TACE治療肝癌患者腫瘤組織多色免疫組化染色及Treg細胞、總CD8+ T細胞和CD8+PD1+ T細胞
肝癌腫瘤微環境就如同古代江湖 ， 腫瘤細胞好像為非作歹的壞人 ， 而免疫細胞則是懲戒壞人的劍客俠士 ， 大部分劍客俠士保持初心（CD8+T細胞 ， NK細胞） ， 而一些劍客難免受到各種誘惑成為反派間諜（Treg細胞） 。 另外 ， 在雙方持續戰斗過程中 ， 一些大俠會疲倦受傷 ， 即出現免疫耗竭狀態（CD8+/PD-1+細胞） 。 初步的分析表明 ， TACE治療可以減少“間諜”和疲勞“劍客”的數量 。
對103名出現腫瘤復發患者的統計研究發現 ，腫瘤組織內Treg細胞的數量與無復發生存期呈負相關關系 ， 即Treg細胞越多 ， 從手術到診斷復發的時間間期越短 ， 中位無復發生存期還不到57個月（圖2） 。 果然 ， “反派間諜”多了 ， 江湖就變危險了呢 。

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圖2. 根據腫瘤組織內Treg數量多少進行分組的肝癌患者無復發生存期分析
為進一步探究TACE引發的分子機制改變 ， 研究人員對12例T+組和12例T-組患者的腫瘤組織進行了轉錄組學分析 。結果發現 ， TACE治療可以促進腫瘤組織內與趨化因子分泌、免疫細胞功能調控、補體級聯激活反應、細胞因子產生等相關基因的表達（圖3A） 。 進一步分析挖掘到一個重要的I型干擾素下游的轉錄因子IRF2 ， 其在T+組的腫瘤組織中表達升高（圖3B） 。

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圖3. （A）經TACE治療（T+）與未經TACE治療（T-）患者腫瘤組織轉錄組基因集差異分析；（B）T+與T-組的腫瘤組織內差異基因分析
考慮到免疫檢查點分子抑制劑在腫瘤治療中的應用 ， 研究人員也分析了瘤內與癌旁組織中抑制性分子的表達 ， 結果顯示 ，經過TACE治療后 ， 無論是腫瘤組織內還是癌旁組織中 ， PD-L1、IDO-1、Lag-3、CTLA-4、Tim-3的表達均未出現明顯變化（圖4） 。