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mRNA疫苗的設計和載體( 二 )

健康知識養生常識


脂質納米顆粒（LNP）
脂質納米顆粒是臨床上最先進的mRNA載體 。 截至2021年6月 ， 所有正在研制或批準臨床使用的SARS-CoV-2mRNA疫苗均采用LNPs 。 LNP為mRNA遞送提供了許多好處 ， 包括制劑簡單、模塊化、生物相容性和較大的mRNA有效載荷容量 。 除RNA藥物外 ， LNP通常包括四種成分 ， 可電離脂質、膽固醇、輔助磷脂和聚乙二醇化脂質 ， 它們共同封裝和保護脆弱的mRNA 。
mRNA疫苗的設計和載體
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可電離脂質與mRNA在酸性緩沖液中形成納米顆粒 ， 使脂質帶正電荷并吸引RNA 。 此外 ， 它們在內涵體的酸性環境中帶正電荷 ， 這促進了它們與內涵體膜的融合 ， 將其釋放到細胞質中 。
DODAP和DODMA是第一種用于RNA輸送的可電離脂質 。 通過設計提高DODMA的功效 ， 產生了DLin-MC3-DMA 。 這是第一個FDA批準的藥物制劑中使用的可電離脂質：siRNA藥物patisiran（Onpattro） 。 除了有效且安全地遞送siRNA外 ， DLin-MC3-DMA還用于mRNA的遞送 。
目前 ， 學術界和工業界的許多團體使用組合反應方案來合成潛在的傳遞材料 ， 這種方法產生了許多有效的脂質 ， 包括C12-200、503O13、306Oi10、OF-02、TT3、5A2-SC8、SM-102（用于抗SARS-CoV-2的Moderna疫苗mRNA-1273）和ALC-0315（用于輝瑞疫苗BNT162b2） 。
除了尋求提高療效外 ， 人們越來越關注提高藥物的特異性 ， 特別是對疫苗和免疫療法的特異性 。 含有多環金剛烷尾的脂質11-A-M58 ， 和含有環咪唑頭的脂質93-O17S59 ， 已被設計用于體內靶向T細胞 。 盡管機制尚不清楚 ， 但這些脂質的環狀基團對于靶向T細胞至關重要 。
盡管電離脂質可以說是LNP最重要的成分 ， 但其他三種脂質成分（膽固醇、輔助脂質和聚乙二醇化脂質）也促進了納米粒子的形成和功能 。 膽固醇是一種天然存在的脂質 ， 它通過填充脂質之間的空隙來增強納米顆粒的穩定性 ， 并有助于在攝取到細胞的過程中與內涵體膜融合 。
mRNA疫苗的設計和載體
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輔助脂質通過促進有助于膜與內涵體融合的脂質相變來調節納米顆粒的流動性并增強功效 。 最佳輔助脂質的選擇取決于可電離脂質材料和RNA載體 。 例如 ， 對于類脂質材料 ， 飽和輔助脂質（如DSPC）最適合傳遞短RNA（如siRNA） ， 而不飽和脂質（如DOPE）最適合傳遞mRNA 。 DSPC已被用于FDA批準的SARS-CoV-2疫苗mRNA-1273和BNT162b2中 。
LNPs的聚乙二醇化脂質成分由聚乙二醇（PEG）與錨定脂質（如DMPE或DMG）結合而成 。 親水性PEG可以穩定LNP ， 通過限制脂質融合調節納米顆粒大小 ， 并通過減少與巨噬細胞的非特異性相互作用增加納米顆粒半衰期 。 mRNA-1273和BNT162b2SARS-CoV-2疫苗均含有聚乙二醇化脂質 。
聚合物和聚合物納米顆粒
盡管臨床進展不如LNP ， 但聚合物具有與脂質相似的優勢 ， 能夠有效傳遞mRNA 。 陽離子聚合物將核酸濃縮成具有不同形狀和大小的復合物 ， 可通過內吞作用進入細胞 。
聚乙烯亞胺是研究最廣泛的核酸傳遞聚合物 。 盡管其功效卓越 ， 但由于其高電荷密度 ， 其毒性限制了應用 。 此外 ， 已經開發出幾種毒性較小的可生物降解聚合物 。 例如 ， 聚（β-氨基酯）在mRNA傳遞方面表現出色 ， 尤其是對肺 。
最近開發出了一種新型的含脂聚合物 ， 稱為電荷改變可釋放轉運體（CARTs） ， 它能有效地靶向T細胞 ， 操縱T細胞是非常困難的 ， 因此 ， CART是一種極具吸引力的傳遞材料 ， 在mRNA疫苗和基因治療領域具有巨大潛力 。
其他遞送系統
除了脂質和聚合物載體外 ， 肽也可以將mRNA傳遞到細胞中 ， 這要歸功于其主鏈和側鏈中的陽離子或兩親胺基（例如精氨酸） ， 這些陽離子或兩親胺基與mRNA靜電結合并形成納米復合物 。 例如 ， 含有重復的精氨酸-丙氨酸-亮氨酸-丙氨酸（RALA）基序的膜融合細胞穿透肽 。