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mRNA疫苗的設計和載體( 三 )

健康知識養生常識


富含精氨酸的魚精蛋白肽在中性pH下帶正電荷 ， 也可以濃縮mRNA并促進其傳遞 。 魚精蛋白與mRNA復合物激活識別單鏈mRNA的Toll樣受體（TLR7 ， TLR8）通路 ， 因此 ， 它還可以作為疫苗或免疫治療應用的佐劑 。 CureVacAG正在評估一種含有魚精蛋白的遞送平臺RNActive ， 用于黑色素瘤、前列腺癌和非小細胞肺癌的臨床試驗 。
最后 ， 基于角鯊烯陽離子納米乳液也可以傳遞mRNA ， 這些納米乳劑由油性角鯊烯核組成 。 一些角鯊烯制劑 ， 如諾華的MF59 ， 在FDA批準的流感疫苗中用作佐劑 。 MF59使注射部位的細胞分泌趨化因子 ， 從而招募抗原呈遞細胞 ， 誘導單核細胞分化為樹突狀細胞 ， 并增強抗原呈遞細胞對抗原的攝取 。 角鯊烯基陽離子納米乳劑從內涵體逃逸并將mRNA輸送到細胞質中的機制尚不清楚 。
mRNA疫苗技術創新
mRNA疫苗技術最重要的創新在于：mRNA序列設計；開發簡單、快速和大規模生產mRNA的方法；開發高效、安全的mRNA疫苗遞送材料 。
最近的一項研究使用了一種基于細胞培養的系統選擇過程來識別新的UTRs ， 它顯著增加了IVTmRNA的蛋白質表達 。 與人類β-珠蛋白3’UTR的相比 ， 這些序列可以誘導相關轉錄物產生大約3倍的蛋白質 。
此外 ， 最近報道了一種有趣的新疫苗形式 ， 該方法利用編碼α病毒RNA依賴性RNA聚合酶的mRNA加上編碼抗原的第二個mRNA ， 使其在細胞質中能夠復制 。 這種系統可以在非常低的劑量（50ng）就有效地誘導小鼠的保護性免疫反應 。 這些發現特別有吸引力 ， 因為低劑量的使用降低了疫苗生產的成本 。 無遞送材料進一步降低了成本 ， 簡化了制造 ， 并且提高了疫苗凍干和在環境溫度下儲存的可能性 。
在生產方面 ， 除了cleancap技術外 ， 最近開發了一種通過將雙鏈RNA污染物吸附到纖維素（一種廉價且豐富的多糖）來純化mRNA的簡單方法 。 研究證明 ， 這種高度可擴展且廉價的方法與高效液相色譜法一樣有效地去除IVTmRNA樣本中的dsRNA污染物 。
在遞送材料方面 ， 與基于聚合物的CART平臺類似 ， mRNA-LNPs也實現了選擇性T細胞靶向 。 一種新的平臺 ， 稱為ASSET（錨定二級靶向單鏈抗體） ， 其中T細胞特異性單克隆抗體與LNP相連 ， 以靶向T細胞 。 這種靈活的平臺在mRNA疫苗和其他應用方面也有很大的潛力 。
另外一種脂質復合物在全身給藥后優先靶向樹突狀細胞 。 用mRNA疫苗選擇性靶向DC以誘導強烈的免疫反應是一個潛在的關鍵發現 ， 該平臺已經在臨床試驗中證明了其前景 。
小結
過去幾年在mRNA疫苗領域取得了極其重要的進展 ， 并為這種新型疫苗模式的可行性提供了證據 。 新的制造方法和遞送材料將有助于快速、廉價地大規模生產下一代mRNA疫苗 。 同樣還有許多地方需要深入研究 ， 以及更全面地了解各種mRNA疫苗類型的作用機制 ， 以進一步地優化mRNA疫苗技術 。
參考文獻：
1.mRNAvaccinesforinfectiousdiseases:principles,deliveryandclinicaltranslation.NatRevDrugDiscov.2021Aug25:1–22.
2.RecentadvancesinmRNAvaccinetechnology.CurrOpinImmunol.2020Aug;65:14-20.
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