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科研丨GUT(IF:31.7): 腸道菌群通過PUFA相關神經炎癥調節阿爾茨海默病的病理和認知障礙( 七 )

健康知識養生常識


免疫印跡還顯示 ， 與年齡匹配的對照組相比 ， 人類AD患者大腦中的Lox5、Cox1、Cox2、BLT1和BLT2水平要豐富得多 ， 與AD人源化ex-GF小鼠血清和大腦中的AA代謝物升高一致 。 IF染色進一步證明 ， 與對照組相比 ， AD患者大腦中Iba-1陽性小膠質細胞和NeuN陽性神經元中C/EBPβ和Lox5水平升高 。 此外 ， 人類AD大腦中C/EBPβ的顯著增強伴隨著Lox5和AEP信號的增強 ， 這是兩個下游轉錄靶點 。 因此 ， 人類AD微生物組接種GF小鼠中AD病理和AA代謝酶升高 ， 這與炎癥性小膠質細胞激活有關 。
科研丨GUT(IF:31.7): 腸道菌群通過PUFA相關神經炎癥調節阿爾茨海默病的病理和認知障礙
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圖7AD糞便人源化ex-GF小鼠表現出C/EBPβ/AEP激活升高 ， 與炎癥升高有關 。
(A)免疫印跡顯示HC人源化ex-GF3×Tg小鼠和AD人源化ex-GF3×Tg小鼠大腦中p-C/EBPβ、C/EBPβ、AEP、APP和tau蛋白表達和加工以及花生四烯酸代謝 。 (B)免疫印跡定量分析 。 用ImageJ統計C/EBPβ、LOX5、COX1、COX2、BLT1和BLT2的條帶 ， 并用β-肌動蛋白歸一化 。 (C)HC人源化ex-GF3×Tg小鼠和AD人源化ex-GF3×Tg小鼠的腦裂解物中AEP活性測定 。 與HC人源化ex-GF3×Tg小鼠相比 ， AD人源化ex-GF3×Tg小鼠的AEP活性增加 。 (D)HC人源化ex-GF3×Tg小鼠和AD人源化ex-GF3×Tg小鼠的腦裂解物中促炎細胞因子IL1-β、IL-6和TNFα的濃度 。 (E)HC人源化ex-GF3×Tg小鼠和AD人源化ex-GF3×Tg小鼠大腦中涉及花生四烯酸代謝的基因相對mRNA水平 。 AD ， 阿爾茨海默??；AEP ， 天冬酰胺內肽酶；ANOVA ， 方差分析；COX ， 環氧酶；GF ， 無菌；HC ， 健康對照 。
討論
腸道微生物群在各種神經系統疾病的外周以及中樞免疫激活和炎癥中起重要作用 。 在本研究中 ， 我們提供的證據表明 ， 腸道微生物組是AD小鼠模型中AD病理和認知缺陷所必需的 。 與SPF動物相比 ， 在GF條件下3×Tg小鼠表現出小膠質細胞活化減少 ， 老年斑塊和NFT減少 ， 以及空間記憶缺陷 。 RNAseq顯示 ， 與GF3×TG小鼠大腦相比 ， SPF組中的胰島素信號傳導異常改變 ， 促炎途徑升高 。 此外 ， 來自人源化GF小鼠大腦、血清和糞便的代謝組學分析確定了促炎信號升高和許多與SCFA減少相關的AA相關代謝物 。 用來自擬桿菌的AA代謝物PGE2-G治療 ， 在SCFA存在的情況下可恢復GF小鼠的AD病理和小膠質細胞活化 。 這一發現提供了一種由腸-腦軸驅動的潛在分子機制 。 與HC相比 ， 移植AD微生物群的人源化小鼠空間記憶受損 ， 表明Aβ和Tau過表達和生態失調相互作用并調節疾病進展 。 可以想象 ， 這些臨床前發現可能應用于人類 ， 基因-微生物組相互作用可能為AD的發病機制提供見解 。
C/EBPβ在神經炎癥基因表達調控中起關鍵作用 。 因此 ， 我們發現它在SPF或AD患者糞便移植小鼠大腦中的小膠質細胞中被激活 ， 并提高了與AA代謝有關主要酶的mRNA轉錄(圖2和7) 。 這些發現與先前的報告一致 ， 即COXs、LOX5和PTGES的表達是由C/EBPβ介導的 。 Ptges3編碼胞質前列腺素E合酶(cPGES) ， Pgtes2編碼微粒體PGES-2(mPGES-2) ， cPGES和mPGES-2都是將PGH2轉化為PGE2的重要PGES 。 cPGES優先與COX-1結合以將PGH2轉化為PGE2 ， 而mPGES-2可以與COX-1和COX-2結合產生PGE2以響應炎癥 。 GF小鼠炎癥和PGE2減少與Hpgd和Pgtes3mRNA水平降低一致 。 而mPGES-2在組織中形成型表達 ， 并且在組織炎癥或損傷期間不會明顯增加 。 據推測 ， 由于GF小鼠中PGE2水平較低 ， 因此Pgtes2可能會作為反饋補償而增加(圖3D) 。 Alox12基因編碼酶及其反應產物調節血小板功能 。 在人類糖尿病患者的胰島中觀察到該基因的表達升高 ， 但其在大腦中的作用尚不清楚 。 因此 ， 它是否由C/EBPβ介導仍然未知 。 升高的酶導致各種AA代謝物上調 ， 包括PGE2、血栓素B2、LKB4和12-HHT等 ， 這些反饋刺激小膠質細胞激活 ， 進一步加劇神經炎癥 。 此外 ， C/EBPβ調節神經膠質激活中的許多促炎基因 。 與這些發現一致 ， PGE2-G和SCFA處理在GF3×Tg小鼠中引起明顯的小膠質細胞活化和AD病理(圖4) 。 因此 ， 在C/EBPβ和介導促炎AA代謝以放大神經炎癥的酶之間存在惡性循環 。 除神經膠質細胞外 ， C/EBPβ還充當神經元中的關鍵轉錄因子 ， 調節主要AD效應因子(包括APP、MAPT和AEP等)的表達 。 最近 ， 我們報道了C/EBPβ/AEP信號在神經元中呈年齡依賴性增長 ， 增多的APP和Tau蛋白隨后被活性AEP截短 ， 觸發AD發病機制 。 有趣的是 ， C/EBPβ缺乏可在缺血性或興奮性毒性損傷后提供神經保護 ， COX-2抑制對這兩種模型是有益的 。 據推測 ， 5×FAD腸道或AD糞便人源化的SPF小鼠和GF小鼠大腦中的C/EBPβ/AEP信號激活部分由AD受試者腸道生態失調引起的促炎AA代謝物介導(圖2和7) 。