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科研丨GUT(IF:31.7): 腸道菌群通過PUFA相關神經炎癥調節阿爾茨海默病的病理和認知障礙( 八 )

健康知識養生常識


對SPF和GF小鼠大腦的RNAseq分析揭示了AD病理中涉及的幾個關鍵信號通路 。 例如 ， 與GF小鼠相比 ， SFP小鼠的胰島素/IGF-1途徑及其下游效應子PI3激酶/Akt(PKB)和RAS/RAF/MAP激酶等發生明顯改變(圖3) 。 有趣的是 ， AD也被稱為3型糖尿病(T3D) 。 AD患者的大腦中胰島素及IR水平較低并出現整體胰島素信號傳導障礙 。 此外 ， T2DM個體發生輕度認知障礙(MCI)、癡呆或AD的風險增加 。 此外 ， AD患者表現出進行性腦胰島素抵抗和胰島素缺乏 。 T2DM或肥胖動物模型顯示出認知障礙 。 使用胰島素增敏劑或鼻內胰島素治療可改善動物模型和AD及MCI患者的認知能力 。 我們意識到 ， 將AD與HC以及GF與SPF小鼠進行比較是不準確的 。 然而 ， 3×Tg小鼠和野生型小鼠之間的胰島素信號變化已經從以前的研究中得到了證實 。 越來越多的證據表明 ， 包括雌性在內的3×Tg小鼠的葡萄糖耐量受損 ， 葡萄糖耐量顯著惡化 ， 葡萄糖耐受不良和皮質淀粉樣蛋白途徑隨著年齡的增長而惡化 。 胰島素增敏劑的長期治療改善了空間學習 ， 并減弱了tau過度磷酸化和神經炎癥 。 先前的研究表明 ， 胰島素信號傳導和C/EBPβ相互調控 。 例如 ， 胰島素通過誘導C/EBPβ觸發許多應激反應基因表達 。 值得注意的是 ， C/EBPβ通過結合其啟動子介導IGF-1和人IR的表達 。 此外 ， C/EBPβ對于IGF-II介導的記憶鞏固和增強必不可少 ， PGE2通過激活C/EBPβ上調IGF-1的表達 。 因此 ， 這些觀察結果支持腸道微生物群可能通過AA代謝物觸發大腦中C/EBP/AEP通路激活 ， 導致AD小鼠大腦中胰島素/IGF-1信號異常 。
代謝組學和HPLC分析表明 ， AA途徑的促炎代謝物在與GF小鼠相比的SPF小鼠 ， 及與HC糞便移植小鼠相比的AD菌群移植小鼠大腦和糞便樣本中顯著增加(圖4I和5I) 。 這些觀察結果與先前的報告一致 ， 即與HC相比 ， AD患者糞便樣本中的AA、PGE2和LKB4等升高 ， AD小鼠模型和AD患者大腦中AA代謝升高 。 值得注意的是 ， 我們還發現 ， 在用人類AD糞便樣本重新定植的GF小鼠中 ， 涉及AA代謝的擬桿菌菌株顯著增多(圖5C-E) 。 可以想象 ， 腸道細菌將AA代謝為PGE2(圖5I) ， 這可能由于腸道生態失調引發的腸道滲漏而進入循環系統 。 在3×Tg小鼠中 ， 由于BBB損傷 ， 代謝物可能滲入大腦中 ， 刺激小膠質細胞激活并引發神經炎癥 。 以前的報告還顯示 ， 腸道微生物群會破壞BBB的完整性 ， 導致BBB滲漏和內毒素浸潤 。
一些代謝組學研究已經檢查了代謝與AD病理之間的關系 。 對血清、血漿和腦脊液(CSF)的研究已經確定了許多代謝途徑 ， 涉及膽汁酸、鞘脂、抗氧化劑、磷脂和氨基酸 ， 這些途徑似乎與疾病有關 。 對來自轉基因動物模型和人類的腦組織樣本的許多研究表明 ， 神經遞質、氨基酸和抗氧化劑的改變與AD和AD大腦中多胺代謝增加密切相關 。 有趣的是 ， AD人源化ex-GF小鼠大腦中的多巴胺顯著降低 ， 這與先前的報告相符 ， 即AD患者的多巴胺較低 。 除次級膽汁酸、維生素和苯甲酸鹽代謝物外 ， 芳香族氨基酸代謝物的改變表明 ， 與HC人源化ex-GF組相比 ， AD人源化ex-GF組的微生物代謝和/或微生物種群狀態發生了改變 ， 支持給藥人類AD患者糞便改變了AD人源化ex-GF組的微生物群 。 戊糖在腸道內通過提供碳和能量的微生物作用代謝 ， 戊糖代謝物的改變表明與HC人源化ex-GF組相比 ， AD人源化ex-GF組中微生物代謝和/或微生物種群的狀態發生了改變 。 此外 ， 糖酵解和TCA循環代謝物的差異提示葡萄糖利用、能量穩態和分泌的改變 。 腦磷脂水平升高 ， 血清LCFA和肉堿結合脂質降低 ， 以及糞便PE脂質增加 ， 可能提示AD人源化ex-GF組的脂質代謝發生改變 。 鳥氨酸水平升高可能表明一氧化氮產生減少 ， 與HC人源化ex-GF組相比 ， AD人源化ex-GF組血清(N-乙酰腐胺)和糞便(N-氨甲酰腐胺)中觀察到的多胺代謝物水平較高 。 值得注意的是 ， 有跡象表明腸道微生物代謝存在差異 ， 從以下類別的代謝物中觀察到的變化中可以明顯看出：芳香族氨基酸代謝物、次級膽汁酸、維生素和苯甲酸鹽 。 此外 ， 碳水化合物和能量代謝物、脂質代謝物、精氨酸代謝物和氧化應激代謝物存在差異 。 有趣的是 ， 膳食色氨酸的代謝物硫酸吲哚酚在AD人源化ex-GF小鼠與HC小鼠的血清和大腦中選擇性升高 ， 在SPF小鼠與HG小鼠的大腦中選擇性升高 。 它破壞血腦屏障的完整性 ， 增加氧化應激 ， 并通過增加神經膠質細胞中的誘導性一氧化氮和COX-2、TNFα和IL-6而升高神經炎癥 。 可以想象 ， 它可以促進PGE2-G等炎癥代謝物進入大腦以觸發小膠質細胞激活 。