Nature 生酮飲食可以預防癌癥!最新研究揭示機理 _健康小知識

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結直腸癌(CRC)是最常見的癌癥之一，其發病率與特定的飲食模式有關。例如，西方飲食會增強腸道祖細胞的致瘤性并抑制抗腫瘤免疫。同樣，高糖飲食和高血糖易患CRC 。此外，過量攝入動物蛋白，尤其是紅肉，也會增加患CRC的風險。
生酮飲食（KD）是一種高脂肪、低碳水化合物，蛋白質和其他營養元素合適配比的飲食方案，起初是一種療效確切的用于治療兒童難治性癲癇的非藥物療法。
近日，來自美國賓夕法尼亞大學的科學家們在Nature發文報道稱生酮飲食表現出強烈的腫瘤抑制作用。酮體β-羥基丁酸(BHB)概括了生酮飲食的這些特性，能夠減少了結腸隱窩細胞的增殖并有效地抑制了腸道腫瘤的生長。

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研究者設計了具有確定的常量營養素來源、恒定蛋白質含量和不同脂肪與碳水化合物比率的小鼠飲食（圖1a、b），并通過注射偶氮甲烷（AOM）和三個周期的葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導結直腸癌（圖1a），從而確定影響腸道腫瘤生長的飲食干預。
結果顯示隨著脂肪與碳水化合物的比例增加，腫瘤數量和大小受到抑制（圖1c）。不僅如此，生酮飲食（KD）也能抑制Cdx2CreERTApcfl/flCRC模型小鼠及已發生CRC小鼠的腫瘤進展，從KD飼喂恢復到正常飲食會導致CRC復發。這些結果表明， KD不僅能夠預防小鼠CRC的發生，也能起到抑制CRC進展的效果。

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圖1.a ， AOM/DSS處理小鼠的飲食暴露示意圖。 b,膳食的常量營養素組成。 c ，喂食六種不同飲食的AOM/DSS治療小鼠的腫瘤評分。 d ， Cdx2CreERTApcfl/fl小鼠的飲食暴露示意圖。 e ，喂食KD或對照飲食的Cdx2CreERTApcfl/fl小鼠的腫瘤評分。 f-k ，膳食暴露示意圖(f,i)和基于結腸鏡檢查的腫瘤量化(g,h,j,k)在治療模型(f-h)和停止模型(i-k)中經AOM/DSS處理的KD喂養小鼠。
接下來，研究人員探索了KD對結腸腫瘤發展的影響的機制。
實驗首先排除了熱量攝入的差異。在AOM/DSS模型中，癌癥進展是由免疫細胞驅動的，然而適應性免疫細胞在功能上并不是飲食保護作用所必需的。同時， NLRP3炎性體也被證明和腫瘤發展機制無關。另外，他們使用了一個概括了腸上皮的干細胞衍生生長的類器官系統來研究KD對腸干細胞(ISC)的影響，表明飲食抑制了隱窩細胞的增殖。
生酮飲食（KD）能夠刺激肝臟產生酮體乙酰乙酸(AcAc)和酮體β-羥基丁酸(BHB) ，這是人體對饑餓的生理反應。為了確定KD對上皮生長的抑制作用是否由酮體介導，實驗監測了在AcAc或BHB存在下培養的腸類器官（圖2a）。盡管在AcAc存在下類器官的生長沒有變化（圖2b ， c），但BHB以濃度依賴性方式減少了類器官的大小（圖2d ， e）。 BHB的這種作用也在腫瘤類器官中觀察到（圖2f ， g）。除了誘導肝臟生酮外， KD通過降低全身葡萄糖水平和增強胰島素敏感性賦予健康益處。
為了確定BHB補充和葡萄糖限制的相對貢獻，我們使用不同的葡萄糖濃度用BHB處理類器官。結果表明葡萄糖限制和BHB補充可能通過不同的機制起作用。

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圖2.a ，用AcAc或BHB培養的類器官生長示意圖。 b、c、暴露于AcAc或BHB的類器官的代表性圖像(b)和量化(c) 。 d–g,代表圖像(d,f)和量化(e,g)野生型(d,e)和AKS類器官(f,g)與BHB一起培養。 h ， AOM/DSS處理的小鼠中BHB的血清濃度，這些小鼠食用具有指定脂肪含量的飲食。 i–k,血清BHB(i)、基于結腸鏡檢查的腫瘤定量(j)和KD喂養或BHB治療的Cdx2CreERTApcfl/fl小鼠的組織學腫瘤計數(k) 。