乙肝仿制藥變遷，從Peg-IFN到核苷類，簡述小分子替諾福韋前藥TAF _健康小知識

活躍的乙肝病毒（HBV）復制是肝臟壞死性炎癥和疾病進展的關鍵驅動因素，慢性乙肝（CHB）目標是永久抑制HBV復制以預防肝功能失代償、肝硬化（LC）或肝細胞癌（HCC）并延長生存期。

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乙肝仿制藥變遷，從Peg-IFN到核苷類，簡述小分子替諾福韋前藥TAF
當前，全球正在開發針對乙肝病毒生命周期不同階段的創新藥物，這源于目前已獲批的療法各有優勢與不足。聚乙二醇干擾素（Peg-IFN），由于其采用皮下注射給藥和顯著的副作用，很少使用Peg-IFN療法。
恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF）是指南首選一線藥物。每日1次口服ETV、TDF和TAF可顯著抑制HBVDNA的水平，但對HBV感染肝細胞的cccDNA沒有直接作用，因此，通常需要繼續長期使用才能夠維持HBV抑制，但最終能夠實現乙肝表面抗原（HBsAg）消失的卻很少，約為10年2%左右。

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在考量開發乙肝創新藥時，也會將長期使用NAs的一些問題納入其中，包括藥物依從性、失訪和藥物成本等。 ETV是一種環戊基鳥苷類似物，可以有效抑制HBV聚合酶，使HBVDNA下降，較高比例實現乙肝e抗原血清學轉換，以及較少見乙肝表面抗原消失，即便長期使用ETV后，導致乙肝表面抗原水平下降也很少見。
但是，全球諸多臨床研究者開展的使用ETV多中心合作表明，長期使用ETV可以降低肝臟相關并發癥發生率并提高生存率。與此同時， HBV相關肝硬化也可以在長期接受ETV后， HCC等風險將顯著降低。

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富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）是一種無環腺嘌呤核苷酸類似物，不僅對HBV ，還對HIV也有效。 TDF相對于阿德福韋酯（ADV）而言，有著更好的HBVDNA抑制作用，包括在促進HBVDNA檢測不到， ALT正常化，乙肝e抗原消失以及HCC發生率等方面， TDF也都優于ADV 。因此，國內制藥公司多已轉向TDF仿制藥， ADV基本退居二線。
在最近幾年中，一些臨床研究發現TDF對腎損傷和骨骼密度下降有關，基于這些擔憂，吉利德科學開發的一種口服小分子替諾福韋前藥——富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF）獲批用于慢性HBV感染，以求替代長期TDF使用。
當研究人員對TAF與TDF進行比較時發現，和300毫克劑量下的TDF給藥相比，只需要25毫克的TAF在藥代動力學（PK）研究中，顯示全身替諾福韋濃度下降90%以上，細胞內濃度升高。在過往曾經接受TAF或TDF的乙肝e抗原陽性和陰性受試者的一項隨機、雙盲非劣效試驗結果表明，在第48周達到HBVDNA水平
然而，在安全性方面，至少到目前為止， TAF更優于TDF ，研究人員主要分析了腎小球濾過率(eGFR) ，該參數中， TAF的受試者下降幅度小于使用TDF的受試者。和髖部和脊柱的骨礦物質密度降低相比， TAF受試者也顯著小于接受TDF的受試者。這也是國內制藥公司仿制TAF的熱度高于TDF的重要原因。
小番健康結語：科研人員一開始開發核苷類用于HBV ，就已經知道這類藥物在抑制HBVDNA有潛力，目前為止，多數文獻都可以證明核苷類具有快速且顯著調降HBVDNA的水平，需要長期使用才可以起到延緩肝臟疾病進展，但也注意到，核苷類對乙肝表面抗原的水平影響十分有限。
相比替諾福韋酯，替諾福韋艾拉酚胺的安全性更高，且在給藥劑量方面明顯少過富馬酸替諾福韋酯，國內已將其引入并納入醫保目錄（韋立得TAF在國內藥品名：丙酚替諾福韋片）。