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Nature綜述：治療非小細胞肺癌，如何克服EGFR和ALK抑制劑耐藥性?

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▎藥明康德內容團隊編輯
表皮生長因子受體（EGFR）突變和間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排是非小細胞肺癌（NSCLC）驅動因子 ， 它們的發現和靶向療法的開發推進了晚期患者基于生物標志物精準治療模式的發展 。 目前已經有多款EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）上市 ， 如具有顯著療效的第三代EGFR抑制劑奧希替尼（osimertinib）和ALK抑制劑洛拉替尼（lorlatinib） 。 不過盡管它們具有顯著的療效 ， 患者最終仍然會出現獲得性耐藥性 。 近日《自然》子刊NatureReviewsClinicalOncology發表了一篇題為《第三代EGFR和ALK抑制劑：耐藥機制和管理》的綜述 ， 詳細介紹了第三代EGFR和ALK抑制劑耐藥性的產生機制 ， 并且描述了克服耐藥性的多種策略 。 今天這篇文章里 ， 藥明康德內容團隊將為各位讀者帶來其中精彩內容 。 點擊文末“閱讀原文/Readmore” ， 即可訪問原始論文頁面 。 Nature綜述：治療非小細胞肺癌，如何克服EGFR和ALK抑制劑耐藥性?
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奧希替尼和洛拉替尼簡介
EGFR激活突變和T790M耐藥突變具有更強的效力和選擇性 。 而洛拉替尼是第三代、大環、高效和選擇性ALK/ROS1TKI ， 用于解決對早期ALKTKI的獲得性耐藥 ， 具有針對廣譜ALK激酶結構域耐藥突變的效力 。 不過 ， 盡管第三代EGFR和ALKTKI具有顯著療效 ， 但其獲得性耐藥不可避免 ， 且目前仍然是一個尚未解決的難題 。 因此 ， 進一步研究以闡明耐藥的潛在機制至關重要 。奧希替尼和洛拉替尼耐藥性產生的機制
EGFRC797S突變 。 針對洛拉替尼靶點依賴性耐藥突變大多為復合ALK基因突變 ， 這些復合突變包含兩個以上在激酶蛋白域上的突變 ， 疊加在一起降低洛拉替尼的活性 ， 或者阻礙藥物的結合 。 對患者組織樣本的系列分析發現 ， 患者的腫瘤隨著接受不同ALK抑制劑的治療 ， 可以一步步地積累ALK耐藥性突變 ， 最終攜帶高度耐藥性復合突變 ， 讓目前大部分ALK抑制劑失效 。 Nature綜述：治療非小細胞肺癌，如何克服EGFR和ALK抑制劑耐藥性?
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圖片來源：123RF
MET擴增是在EGFR突變型NSCLC中發現的首個涉及旁路信號傳導的耐藥機制 。 重要的是 ， MET擴增可以被靶向 ， EGFR抑制劑結合MET靶向抑制劑的組合方法 ， 已經在臨床試驗中獲得可喜的療效 。 MET擴增也是NSCLC其他分子亞群（包括ALK重排NSCLC）的耐藥機制之一 。 此外 ， EGFR和/或ALK的下游信號通路可被重新激活并介導耐藥 。 比如 ， RAS-MAPK通路是EGFR和ALK的關鍵下游效應通路 ， 可通過影響通路每個節點的多種機制（如獲得性BRAF融合、KRAS突變、NRAS突變、MAP2K1突變、DUSP6缺失或野生型NRAS或KRAS擴增）重新激活 。 來自臨床前模型的數據表明 ， 上調ERK信號傳導賦予對第三代EGFR抑制劑的耐藥性 ， 聯合MEK/ERK抑制可以恢復對EGFRTKI的敏感性 。 Nature綜述：治療非小細胞肺癌，如何克服EGFR和ALK抑制劑耐藥性?
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EGFR突變和ALK重排的NSCLC中奧希替尼和洛拉替尼的獲得性耐藥機制：包括阻止TKI抑制靶受體酪氨酸激酶的變異（a）、旁路和/或下游信號通路激活（b）、以及腫瘤細胞譜系的變化 ， 如從腺癌（ADC）轉化為鱗狀細胞癌（SCC）或小細胞肺癌（SCLC）表型和上皮間質轉化（EMT）（c）（圖片來源：參考資料[1]）癌癥組織學特征轉化也是耐藥性產生的重要機制之一 ， 在對早期EGFR抑制劑耐藥的NSCLC患者中 ， 3%~14%的患者轉化為小細胞肺癌（SCLC） ， 在一線奧希替尼治療后這一轉化可能更常見 。 從腺癌到鱗狀細胞癌的轉化也可能發生 ， 這種表型也與較短的轉化后存活時間有關 。 接受ALK抑制劑治療后 ， 小細胞肺癌和鱗狀細胞癌的轉化也已被發現 。 上皮-間質轉化（EMT）也在EGFR突變和ALK重排的癌癥患者中發現 ， 并被認為促進侵襲 。 EMT是一個保守的發育過程 ， 上皮細胞表現為遷移和侵襲性間充質表型、細胞-細胞連接和極性喪失 。 這一過程與抗腫瘤治療的原發性和獲得性耐藥有關 ， EMT轉錄調節因子已被確定為肺腺癌患者可能的治療靶點 ?？朔退幮缘亩喾N策略