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免疫|百年難遇靶點PD-1成藥企“靶點”：沒想到紅海來得這么快

2021年的PD-1單抗很忙 。
一邊是2020年報、一季報、半年報中 ， 四大國產PD-1單抗企業及跨國藥企或直接或隱晦地披露銷售數據 ， 一邊是不斷有新適應證獲批或上市申請獲受理 。

免疫|百年難遇靶點PD-1成藥企“靶點”：沒想到紅海來得這么快
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中國已獲批8個PD-1抑制劑 來源：根據公開資料梳理
學術上 ， 從6月的美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）到9月的歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）上 ， 大大小小研究成果頻繁亮相 。 9月14日和15日 ， 由中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊牽頭的兩款國產PD-1的兩大研究成果先后亮相《美國醫學會雜志》和《自然-醫學》雜志兩大頂尖醫學期刊 。
從1992年日本學者發現PD-1靶點算起 ， PD-1單抗已有近30年的發展歷史 。 從2014年全球首個PD-1單抗腫瘤藥在日本獲批 ， 到現在6款國產PD-1獲批 ， 從最初十幾萬美元的年治療費用到如今經醫保報銷后的“萬元時代” ， “內卷”逐漸成為討論PD-1避不開的詞 。
是百花齊放？還是無序內卷？對PD-1競爭格局的判斷并不總是一致 。 但確定的是 ， 作為腫瘤免疫治療的代表性藥物 ， PD-1單抗為中國醫藥行業提供了關于創新的真實樣本 。 什么才是真創新 ， 如何做真創新 ， 也是它留給整個行業的思考題 。
腫瘤免疫治療序幕
如今只要說起“PD-1” ， 人們就知道是在說“PD-1抑制劑”“PD-1單抗腫瘤藥” 。 實際上“PD-1”本身僅是一個靶點 ， 其發現最早可追溯到1992年 。
哪一年 ， 日本學者本庶佑從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤2B4.11中發現PD-1 ， 全稱 “Programmed cell death protein1”（程序性細胞死亡蛋白1） 。 直到2000年 ， 本庶佑與哈佛大學的Gordon Freeman共同發現PD-L1蛋白是PD-1的配體 ， 并首次證明PD-L1通過結合PD-1 ， 抑制免疫細胞的活性 。
簡單來說 ， 人體內有許多免疫檢查點來保證免疫平衡 ， 這些檢查點可以識別出變異細胞 ， 并讓免疫系統將其清除 ， 讓人不得腫瘤 。 表達于活化T細胞上的PD-1就是一個免疫檢查點 ， 腫瘤細胞表面表達PD-1的配體PD-L1 ， 兩者結合后會抑制T細胞的活化并誘導其凋亡 ， 使得腫瘤細胞躲開免疫系統的清除 。
“現在的機制就是要把這個過程打斷 ， 不管是阻斷PD-1還是PD-L1 ， 總之讓兩者不連接在一起了 ， 就重新激活身體的免疫進行抗腫瘤活動 。 ”上海交通大學附屬胸科醫院陸舜此前在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）采訪人員采訪時介紹 ， 除了跟PD-L1結合 ， PD-1還會與PD-L2結合 ， 有分析認為 ， PD-1抑制劑跟PD-L1抑制劑在毒性等方面存在差異 。
相比傳統的手術、放療、化療等治療手段 ， PD-1抑制劑開啟了腫瘤治療的免疫治療時代 ， 即不直接攻擊癌細胞 ， 通過激活人體自身免疫系統就能達到抗擊腫瘤的目標 。
將PD-1通路理論用于藥物研發最早的是美國Medarex公司 ， 該公司于2009年被著名跨國藥企百時美施貴寶（BMS）以28億美元的價格收購 ， 后者也獲得了在研的PD-1所有權 。 2014年 ， 這款抗腫瘤藥在日本獲批 ， 成為全球首個PD-1抑制劑 ， 也是后來鼎鼎大名的“O藥” ， 其2020年銷售額近70億美元 。
真正讓PD-1抑制劑全球聞名的是美國前總統卡特 。 2015年 ， 91歲的卡特宣布患晚期黑色素瘤后 ， 接受了包括PD-1抑制劑在內的治療方案 ， 最終得以治愈 。 卡特使用的是另一家跨國藥企巨頭默沙東的帕博利珠單抗 ， 這款俗稱“K藥”2020年銷售額達143億美元 。
醫藥界最初認為 ， PD-1抑制劑可能只在黑色素瘤等小適應證上發揮作用 ， 但隨后越來越多的研究數據證實其在肺癌這樣的大瘤種上的巨大潛力 ， 有人將其稱為“抗癌神藥” 。