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ADC藥物火爆背后的CDMO需求( 二 )


ADC是一種三元復合物形成的單一分子 ， 涉及抗體、連接子和毒素三部分 。 其中抗體通常采用CHO細胞發酵所得 ， 連接子是化學合成 ， 而毒素有些是直接化學合成 ， 有些是天然來源經提取后得到起始物料再經化學合成得到 。 這就涉及到三種不同生產車間 ， 所需技術能力也各不相同 ， 因此通常是在多個場地分別生產 ， 這在法規上也是允許的 。 在某種程度上來說 ， 生產一個ADC藥物相當于生產三個藥物的工作量 。
其實 ， 不僅僅是工作量 ， 更大的挑戰是多場地帶來的生產過程的合規性和供應鏈管理 。 ADC藥物的每個部分 ， 包括抗體、連接子和毒素 ， 以及連接子毒素和生物偶聯的生產過程都必須嚴格按照GMP規范執行 。 每個部分在不同場地之間的轉移 ， 包括出廠、運輸過程和進廠 ， 則要求企業建立完善的供應鏈體系 ， 同時還需要做好在轉運過程中的質量監控 。
2.生物偶聯技術
生產ADC藥物的核心工作就的將三者偶聯到一起形成單一分子 。 如果說將連接子和毒素相接屬于合成反應 ， 相對容易些 ， 而連接子與抗體進行偶聯反應是將化學小分子和生物大分子相接 ， 這項工作就有挑戰了 。
ADC藥物火爆背后的CDMO需求
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ADC生產流程（來源：榮昌生物招股書）
抗體上所連接的毒素數量（DAR）決定了藥品的均一性 。 在傳統ADC藥物的設計中 ， 連接位點常選擇賴氨酸或半胱氨酸 。 但由于每個抗體上均擁有數個至數十個氨基酸位點 ， 如抗體上80個賴氨酸中有大約30個可以供連接 ， 導致在傳統方法下 ， 毒素藥物的連接難以準確控制 ， 產出的ADC藥物均一性較差 ， 包含除了目標ADC之外 ， 還有裸抗、連接子毒素、DAR過高和過低的ADC的混合物 ， 影響全身毒性暴露 ， 存在安全性風險 。
全球第一個批準上市的ADC藥物Mylotarg（gemtuzumabozogamicin）約50%抗體載有4~6個毒素分子 ， 剩余約50%抗體不載有毒素 。 由于當時偶聯技術無法做到每個單抗上面連接恒定數量的毒素分子 ， 使得給患者帶來的療效和安全性不可控 ， 出于臨床使用上風險獲益的考慮 ， 輝瑞在2010年主動撤市 。
經過數十年的發展 ， 定點定量偶聯技術也越發成熟 ， 同時在純化工藝中也會將不合格的副產物剔除 ， 并且還開發偶聯檢測技術 ， 分析DAR值、藥物載藥量分布、偶聯位點和占位率 ， 從而保證產品的均一性 ， 這也是ADC藥物生產時有別于其他分子類型的關鍵點 。
3.綜合技術能力
ADC藥物的生產必須具備整合抗體、小分子毒素、生物偶聯三方面能力 ， 需要多領域專家開展合作 ， 進行化學合成 ， 抗體生產與偶聯生產的緊密聯動 。
首先就是分析檢測 。 ADC藥物中抗體、連接子和毒素三部分 ， 涵蓋抗體生產、毒素與連接子合成、偶聯過程和純化 ， 以及制劑灌裝等生產流程 ， 需要配備全面過程控制以及檢測放行功能 。 ADC分析方法的開發和產品表征比傳統抗體藥物更加復雜 。 連接子、毒素、偶聯類型和過程 ， 以及ADC藥物和連接子毒素的穩定性給分析工作帶來諸多挑戰 ， 工作量往往是傳統單抗藥物的兩倍以上 。
最為關鍵的是工藝偶聯和純化過程 ， 其中偶聯反應需要關注反應濃度、投料量、時間、緩沖體系、pH等 ， 尤其是投入小分子毒素的過程必須在隔離器防護下投料 ， 而且這是放熱反應 ， 必須做好溫度控制 ， 此外還需要監測高分子變異體和游離藥物殘留；在純化過程中 ， 應當有效去除偶聯反應中工藝相關和制品相關雜質 ， 尤其是游離的毒素、連接子毒素、裸抗和ADC聚合體 ， 確保ADC的均一性和穩定性 。