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ADC藥物火爆背后的CDMO需求( 三 )


此外還有凍干技術 。 ADC藥物通常是凍干產品 。 在開發和生產過程中 ， 制劑處方和凍干工藝應當平衡抗體、連接子毒素和偶聯化學的穩定性 。
由于ADC藥物涉及高活性毒素 ， 還有一項重要工作是設施設備清潔管理 。 如果使用到非一次性設施設備 ， 應當做好清潔驗證 ， 杜絕交叉污染 。 這也是為了產品質量得以保障 。
4.人員和環境安全防護
同樣是因為高活性毒素 ， 對于人員和環境的安全防護也是重中之重 。
從設施設備的布局、房間壓差溫濕度、房間的排風換氣次數、人物流走向、工藝操作流程等因素 ， 確?？梢员苊馕廴竞徒徊嫖廴?。 此外 ， 還需要根據毒性嚴重程度進行風險評估 ， 確定藥物的職業暴露等級 ， 根據職業暴露等級制定針對性的防護措施 ， 確保人員、環境和產品的安全 。 但凡涉及到毒素的生產和檢測 ， 都應當按照職業暴露高等級進行防護和應急措施 。 對于涉及毒素的三廢處理 ， 也應當建立有效滅活措施 ， 避免對環境造成污染 。
由此可見 ， ADC藥物的特性帶來技術難度、質量監控和安全防護上的復雜性 ， 使得生產供應鏈體系造成巨大挑戰 。 這就是ADC藥物的現狀：研發難 ， 生產也不容易 。 國內諸多研發ADC藥物的企業到后期都不得不想辦法解決商業化生產的問題 。
ADC藥物CDMO資源稀缺
ADC藥物的生產涉及抗體、高活性毒素、偶聯方法和純化等一系列關鍵技術 ， 技術難度大、工藝要求高 ， 而且對人員安全須做到嚴密防護 ， 生產過程全流程嚴格監控 ， 都造成了ADC藥物的生產有著非常高的技術壁壘 ， 這也導致了生產資源的稀缺性 。
國內很多ADC藥物研發企業選擇自建產能 ， 將生物偶聯這一步開始到最后的制劑灌裝選擇在自己車間完成 ， 而抗體、連接子和毒素這些生產工作由外部工廠完成 。 有些公司會選擇將生產工作全部外包 ， 這就需要尋找合適的CDMO資源 。 盤點下來 ， 其實可供選擇的余地并不多 。
1.藥明合聯
2021年7月19日 ， 藥明生物與合全藥業聯合成立的藥明合聯（WuXiXDC）在無錫高新區舉行開業慶典 。 合資公司將從事ADC及其他生物偶聯藥物的CDMO業務 ， 服務范圍涵蓋抗體和其他偶聯生物藥、連接子/化學有效載荷、偶聯原液及制劑等研發和生產領域 。
早在3年前 ， “藥明系”就開始籌備藥明合聯 。 2018年 ， 藥明生物在無錫籌建ADC一體化研發生產中心 。 2019年 ， ADC的原液和制劑廠正式投入商業化生產 。 2021年3月30日 ， 藥明生物發布公告計劃與合全藥業成立合資公司藥明合聯 ， 分別注資1.2億美元及8000萬美元 。 藥明合聯依托兩家母公司的優質資源 ， 形成了自己的獨特優勢：
地理上 ， 藥明合聯的大分子和小分子生產基地在無錫和常州 ， 兩地相距車程范圍1到2小時 ， 降低了生產物資轉運過程中可能產生的風險 。
技術上 ， 藥明生物ADC研究團隊開發了創新技術平臺“WuXiDAR4TM” ， 該平臺提高了最終ADC產物DAR4(每個單克隆抗體有4個有效載荷分子)的比例 ， 從而提升偶聯效率 。 合全依托大量毒素分子和連接子資源 ， 為評估連接子/有效載荷物提供了靈活性 ， 不僅可以提供MMAE/F、DM1/DM4、Calicheamicin等常用載荷藥物 ， 還可以開發生產各種新型載荷藥物以及基于寡核苷酸和多肽的偶聯化合物 。
硬件上 ， 位于無錫生物偶聯生產園區可以處理OEB-5的有毒負載 ， 將進一步擴大到包括500L生物反應器和一個20平方米凍干機 。 位于上海金山以及江蘇常州的合全原料藥及中間體研發生產基地擁有高活原料藥工藝研發實驗室、公斤級cGMP實驗室以及cGMP生產車間 ， 具有10多個1L-1,000L不同規模的反應釜 ， 能夠生產OEL低至10ng/m3的高活化合物 。