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腫瘤|JITC：華科同濟醫學院的這個腸癌療法厲害了！

局部晚期直腸癌（LARC）約占初發直腸癌的5%-10%[1] ， 目前國內主流的治療方案為新輔助化療或短程放療（SCRT）聯合手術[2] ， 但由于直腸解剖結構的復雜性及腫瘤的漿膜外浸潤 ， LARC患者往往伴隨術后并發癥及高局部復發率 ， 遠期預后仍不理想 。
近日 ， 來自華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院的張濤及陶凱雄教授團隊在 Journal for immunotherapy of cancer 期刊發文 ， 公布了一項關于局部晚期直腸癌的前瞻性、單臂、II期臨床研究數據 。
研究顯示 ，術前SCRT聯合新輔助化療及免疫治療 ， 能使局部晚期直腸癌患者的病理學完全緩解率（pCR）可達48.1%（13/27）[3] ， 優于既往研究中SCRT+新輔助化療pCR率15%-30%的歷史數據[4, 5] ， 且不良反應輕微 ， 提示該綜合治療方案具有不錯的臨床價值 ， 或可改善LARC患者的長期預后 。

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論文首頁截圖
LARC的術前新輔助治療 ， 是近年來臨床研究 的探索熱點 ， 其中斯德哥爾摩-III研究首次顯示 ， 與SCRT+早期手術、長周期化療+延遲手術方案相比 ， SCRT+延遲手術可顯著提高LARC患者的pCR率[6] ， 在此基礎上加入新輔助化療還可進一步提升療效[7] ， 但這些方案的pCR率都低于30% ， 仍不能滿足臨床需求 。
而免疫檢查點抑制劑（ICB）在多種腫瘤中的研究如火如荼 ， 尤其是KEYNOTE-177等研究顯示 ，免疫治療可改善錯配修復缺陷/微衛星不穩定性高（dMMR/MSI-H）進展期結直腸癌患者的預后 ， 但對占結直腸癌約85%的pMMR/MSS患者收效有限 。
因此免疫治療目前在結直腸癌 ， 尤其是LARC中的應用還比較少 ， 不過已有許多基礎研究發現 ， 免疫治療與放療聯合 ， 存在一定的協同作用[8] 。 基于此 ， 研究者們設計了此項II期臨床研究 ， 以探究SCRT聯合新輔助化療及免疫治療 ， 能否提高LARC患者根治術后的pCR率 。
本研究共招募了自2019年11月7日至2020年12月14日在該中心就診的 30例局部晚期直腸癌患者 ， 其中27例患者接受了手術治療 ， 且在術前完成至少一個周期的CAPOX化療聯合卡瑞利珠單抗免疫治療 。 入組患者的臨床特征如下表所示 ，約半數的患者都存在至少一個高危因素 ， 包括cT4期（26.7%） ， cN2（33.3%） ， 血管侵犯（40%） ， 腫瘤距肛門<5cm（50%）等 。

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入組患者的臨床特征
入組患者首先接受了SCRT（5×5 Gy, 5天） ， 放療結束1周后開始兩個周期的CAPOX化療（奧沙利鉑130mg/㎡, 靜滴, d1; 卡培他濱1000mg/㎡, 口服, bid, d1-14; q3w）聯合卡瑞利珠單抗免疫治療（200mg, 靜滴, d1; q3w） ， 治療結束1周后行直腸癌根治術 。 之后每3個月進行一次隨訪 ， 直至研究期間出現疾病復發或患者死亡 。
在27名最終接受手術治療的患者中 ， R0切除率為100% ， 保肛率為88.9%（24/27） 。 隨訪的主要終點事件為pCR ， 入組患者術后的pCR如下表所示 ， 共有13名（48.1%）患者術后病理評估為pCR（ypT0N0） ， 其中12名為pMMR患者（46.2%） ， 1名為dMMR患者（100%） 。

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入組患者術后的pCR情況
此外 ， 研究者對患者治療前后的組織標本進行免疫組化分析 ， 發現 術后達pCR的患者 ， 治療后腫瘤組織有明顯的CD4+及CD8+ T細胞浸潤 ， 而未達到pCR的患者無此現象 ， 且 所有PD-L1綜合陽性評分（CPS）≥1的患者術后均達到ypN0 。 這些結果提示 ， 新輔助治療聯合方案 ， 可能通過增強腫瘤浸潤免疫細胞的功能 ， 放大對腫瘤的殺傷效果 。