Cell：腦脊液免疫失調是導致阿爾茨海默病等認知障礙新的罪魁禍首 _健康小知識

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撰文丨nagashi
編輯丨王多魚
排版丨水成文
阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sdisease,AD），俗稱“老年癡呆癥” ，是一種嚴重的神經退行性疾病，患者通常會出現以記憶力衰退、學習能力減弱為主的癥狀，并伴有情緒調節障礙以及運動能力喪失，極大地影響個人、家庭乃至社會的發展。目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茨海默病。隨著人類平均壽命增長，老年化社會加劇，阿爾茨海默病的患病率也在不斷上升，預計到2050年，阿爾茨海默病患者將增加至1.5億以上。
僅在中國， 65歲以上人群中阿爾茨海默病的發病率是5% ，且每增加10歲，發病率就增加5% 。也就是說，在85歲的人群中，每2-3個高齡老人就有一個是阿爾茨海默病患者，這對家庭、社會造成巨大負擔。因此，如果能揭示阿爾茨海默病的具體病因，對該疾病的藥物研發和患者治療至關重要。
2022年12月13日，美國西北大學范伯格醫學院的研究人員在Cell上發表了題為：Cerebrospinalfluidimmunedysregulationduringhealthybrainagingandcognitiveimpairment（健康大腦衰老與認知障礙期間的腦脊液免疫失調）的研究論文。
該研究發現，隨著年齡的增長，老年人的腦脊液免疫系統會逐漸失調。并且，在患有阿爾茨海默病等認知障礙疾病的人中，腦脊液免疫系統的分子特征與健康個體截然不同。這些結果揭示了腦脊液免疫失調可能是導致阿爾茨海默病等認知障礙的罪魁禍首。

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神經炎癥是與年齡相關的神經退行性疾病的病理標志，而腦脊液（CSF）免疫系統是大腦免疫的關鍵因素。最近的研究表明，腦脊液向顱骨骨髓的免疫細胞提供分子線索，以改變小鼠腦脊液中的髓系細胞群。
然而，關于衰老調節腦脊液免疫系統的分子機制，以及腦脊液免疫如何隨著年齡增長或神經變性疾病而改變，科學家們仍然缺乏認知。
因此，在這項最新研究中，研究團隊通過單細胞RNA測序技術分析了健康個體和認知障礙患者的腦脊液免疫系統。研究的第一部分分析了45名54-83歲健康個體的腦脊液，第二部分則將健康組的統計數據與14名阿爾茨海默病患者和認知障礙患者的腦脊液進行了比較。
研究設計和腦脊液免疫細胞基因表達變化的線性建模
研究團隊在健康老年人的腦脊液免疫細胞中觀察到基因變化，這些變化使免疫細胞隨著年齡的增長變得更加活躍并導致炎癥。打個形象的比喻，老年人的腦脊液免疫細胞像是一個發脾氣的“老頑童” ，這種憤怒可能會使這些細胞功能減弱，導致大腦免疫系統失調。
隨年齡的增大，健康老年人的腦脊液免疫細胞的基因表達發生變化
不僅如此，研究團隊還發現，在認知障礙患者中，單核細胞脂質轉運基因的下調與CD8T細胞的細胞因子信號轉導改變同時發生。克隆性CD8效應性記憶細胞上調認知障礙患者的C-X-C基序趨化因子受體6（CXCR6）。
值得注意的是， CXCR6的配體——C-X-C趨化因子配體16（CXCR6），在認知障礙受試者的腦脊液中升高，表明CXCL16-CXCR6信號通路是抗原特異性T細胞進入大腦的機制。這些細胞有過量的細胞受體——CXCR6 ，它起著天線的作用，這種受體從退化的大腦小膠質細胞接收CXCL16信號而進入大腦。

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在認知障礙患者的腦脊液中，單核細胞通過CXCL16-CXCR6信號通路與CD8+T細胞通信