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《自然·癌癥》：第四代EGFR TKI臨床開發邁出關鍵一步

健康知識養生常識

近十年來 ， 以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）為代表的分子靶向治療 ， 為肺癌的治療帶來了巨大的變革 ， 但藥物的耐藥性仍是一個懸而未決的難題[1] 。
以EGFR-TKI為例 ， 在攜帶有EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中往往一開始是有效的 ， 但常演變為獲得性耐藥而失去治療作用 ， 如導致第一/二代EGFR-TKI耐藥的T790M突變和導致第三代EGFR-TKI耐藥的C797S突變等 ， 尤其是同時含有L858R/T790M/C797S突變的腫瘤 ， 目前已有的EGFR-TKI對其束手無策[2,3] 。
山窮水復疑無路 ， 柳暗花明又一村 。 研究人員開始嘗試開發第四代EGFR抑制劑 ， 去克服EGFR突變所致EGFR-TKI耐藥 。
2016年 ， 第一個EGFR變構抑制劑EAI045被發現 ， 拉開了第四代EGFR抑制劑登場的序幕 。 其作用位點為L858R突變形成的一個獨特的位點 ， 該位點與ATP競爭性EGFR-TKI結合位點不同 ， 因此不會受到影響TKI療效的獲得性EGFR突變的影響 ， 為克服耐藥EGFR突變提供了新的策略[4] 。 然而 ， EAI045需要EGFR單抗共同給藥來破壞不對稱的EGFR二聚化 ， 從而允許EAI045與EGFR二聚體的兩個單體結合[4] 。 這顯然不便于臨床上的使用 。
2019年 ， 由哈佛醫學院丹娜-法伯癌癥研究中心的MichaelJ.Eck、NathanaelS.Gray、PasiA.J?nne領銜團隊 ， 報道了一種突變選擇性EGFR變構抑制劑——JBJ-04-125-02[5] 。 研究顯示 ， 它在體外和體內對EGFRL858R/T790M/C797S突變均有效 ， 但遺憾的是 ， JBJ-04-125-02單一治療在患者來源的細胞系或異種移植模型中無效[5] 。
好消息是 ， 上述三位教授聯合同單位的DavidA.Scott教授團隊對JBJ-04-125-02進行改進 ， 發現了新的更有效的EGFR變構抑制劑——JBJ-09-063 ， 并在體外和體內對其進行了表征 。
近日 ， 他們的研究發現 ， 與JBJ-04-125-02相比 ， JBJ-09-063具有更好的藥代動力學和療效 ， 它對導致EGFR-TKI耐藥的模型 ， 如EGFRT790M突變和C797S突變 ， 都具有良好的治療效果 ， 相關結果發表在著名雜志《自然·癌癥》上[6] 。
JBJ-09-063改進的藥理特性使第四代EGFR抑制劑的臨床開發邁出了關鍵一步 ， 其對導致第一/二/三代EGFR-TKI耐藥的EGFR突變腫瘤具有良好的抑制效果 ， 尤其是與第三代EGFR-TKI聯用 ， 堪稱治療NSCLC的“大殺器” 。
《自然·癌癥》：第四代EGFR TKI臨床開發邁出關鍵一步
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論文首頁截圖
為了確定一種更有效的變構抑制劑 ， 研究團隊對JBJ-04-125-02進行改造 ， 并鑒定出JBJ-09-063是一種高效的EGFR變構抑制劑 。
酶學分析表明 ， 相比于JBJ-04-125-02和奧希替尼（第三代EGFR-TKI） ， JBJ-09-063對EGFRL858R/T790M和EGFRL858R/T790M/C797S的抑制作用更強 ， 且不受C797S突變的影響（奧希替尼受C797S突變影響） 。
在EGFRL858R/T790M和EGFRL858R/T790M/C797SBA/F3細胞系中 ， JBJ-09-063比JBJ-04-125-02對細胞生長的抑制作用更強（約10倍） ， 對EGFR磷酸化抑制的作用也更強 。 在對吉非替尼耐藥的EGFRL858R/T790MBA/F3細胞中 ， JBJ-09-063對細胞生長的抑制作用與奧希替尼相當 ， 在對奧希替尼耐藥的EGFRL858R/C797SBA/F3細胞中 ， JBJ-09-063對細胞生長的抑制作用與吉非替尼相當 。
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細胞學研究中 ， JBJ-09-063展示出了比JBJ-04-125-02和奧希替尼更好的抑制突變EGFR的效果
緊接著 ， 研究人員比較了JBJ-09-063和JBJ-04-125-02的藥代動力學特性 。 發現JBJ-09-063有著更高的靜脈內清除率（5.0ml/min/kgvs15.7ml/min/kg）和生物利用度（14.6%vs3%） 。 不難看出 ， JBJ-09-063藥代動力學優于JBJ-04-125-02 ， 且有著更好的藥理學特性 。
因此 ， 理論上JBJ-09-063將有更好的體內療效 。