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乙肝第二代ASPIN分子，第二屆藥物峰會，描述ATI-2173肝靶向特征

健康知識養生常識

在《第二屆年度慢性乙肝藥物開發峰會》上 ， 臨床階段生物制藥公司AntiosTherapeutics介紹了管道中 ， 用于慢性乙型肝炎感染的活性位點聚合酶抑制劑核苷酸(ASPIN)——ATI-2173作用機制和開發進展 。
乙肝第二代ASPIN分子，第二屆藥物峰會，描述ATI-2173肝靶向特征
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來自第二屆藥物峰會：乙肝病毒生命周期
乙肝第二代ASPIN分子 ， 第二屆藥物峰會 ， 描述ATI-2173肝靶向特征
Antios制藥公司將ATI-2173設計為具有可以補充核苷（酸）類似物（NAs）抗病毒活性的新型MOA的抗病毒藥物 。 傳統的鏈終止核苷類MOA機制是與內源性脫氧核苷三磷酸競爭結合到生長的HBVDNA鏈中 ， 以抑制HBV聚合酶的DNA合成 。
以恩替卡韋（ETV）為例 ， ETV通過與脫氧鳥苷三磷酸競爭抑制蛋白質引發 ， 脫氧鳥苷三磷酸是引發蛋白質引發的天然核苷；富馬酸替諾福韋酯（TDF）缺少3'-OH基團 ， 可以阻止其他核苷酸的結合 。
正在2期臨床開發中的在研乙肝創新藥ATI-2173 ， 是一種活性位點聚合酶抑制劑核苷酸(ASPIN) ， 它也是聚合酶抑制劑 ， 但其通過獨特的MOA機制區別于上述傳統的鏈終止核苷類藥物；ASPIN分子非競爭性地扭曲HBV聚合酶活性位點以完全抑制所有HBV聚合酶功能；ASPIN獨立于起始核苷酸 ， 且不用作底物來抑制蛋白質引發；ASPIN抑制引物延伸和DNA合成 ， 但不會并入DNA鏈 。
克拉夫定（Clevudine） ， 它在體外單獨和與核苷類藥物組合時 ， 顯示出有效抗病毒活性 。 克拉夫定是第一代ASPIN分子 ， 是一種非天然L-核苷 ， 通過活性代謝物clevudine-5'-triphosphate發揮作用；克拉夫定在HepG2.2.15和HepAD38細胞中的EC50為0.1μM；當體外與HepAD38細胞中的幾種核苷類藥物組合使用時 ， 克拉夫定顯示出對效力的協同作用 。
乙肝第二代ASPIN分子，第二屆藥物峰會，描述ATI-2173肝靶向特征
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來自第二屆藥物峰會：克拉夫定10mg/kg治療30周后cccDNA減少
在慢性HBV感染土撥鼠模型中 ， 克拉夫定表現出有效的抗HBV活性和延長的非治療病毒載量抑制；WHVDNA、復制中間體和WHsAg水平 ， 使用克拉夫定10mg/kg治療4周后降低 ， 而WHsAg持續下降4周停止治療 。
【乙肝第二代ASPIN分子，第二屆藥物峰會，描述ATI-2173肝靶向特征】在第3期臨床試驗中 ， 克拉夫定顯示出有效且持久的HBV抑制作用；在克拉夫定使用1年后 ， 顯示出與ETV相似的病毒學應答率 ， 但觀察到在少數受試者（1.7%至3.9%）長期治療與可逆性骨骼肌病相關發生后 ， 申辦者自愿停止了克拉夫定的臨床開發 ， 轉向下一代改良版ASPIN分子——ATI-2173的研發工作 。
乙肝第二代ASPIN分子，第二屆藥物峰會，描述ATI-2173肝靶向特征
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第二代ASPIN分子：ATI-2173
ATI-2173在克拉夫定的5'-羥基上含有氨基磷酸酯 ， 可通過酶促和非酶促反應產生與克拉夫定相同的5'-三磷酸酯；氨基磷酸酯修飾允許ATI-2173代謝繞過克拉夫定的第一個磷酸化步驟；將clevudine-5'-monophosphate直接靶向肝臟 。
臨床前研究：證明了ATI-2173肝靶向性和減少全身克拉夫定暴露；與等摩爾劑量的克拉夫定相比 ， 大鼠ATI-2173給藥顯著減少了對克拉夫定的肝外暴露 ， 同時 ， 在肝臟中維持相似濃度的克拉夫定-5'-三磷酸鹽 。
乙肝第二代ASPIN分子，第二屆藥物峰會，描述ATI-2173肝靶向特征
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來自第二屆慢乙肝藥物峰會：ATI-2173顯著減少慢性HBV感染患者的全身克拉夫定暴露
1b期臨床研究：部分是在摩爾多瓦和烏克蘭進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗 。 結果表明 ， ATI-2173顯著減少慢性HBV感染患者的全身克拉夫定暴露：ATI-2173在4到6小時內 ， 迅速從血液中清除；ATI-2173給藥的克拉夫定暴露與劑量成正比 ， 與克拉夫定給藥觀察到的歷史值相比顯著下降(56納克/毫升) 。