PROTACs：學術界和產業界的巨大機遇( 二 ) _健康小知識

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圖3.基于PROTAC技術可降解的人類激酶及其分類
（SignalTransductTargetTher,7(1):181.）

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PROTACs新技術
由于PROTAC是在POI抑制劑的基礎上開發的，仍然具有一定程度的脫靶效應。其次，由于PROTAC分子量較大，其細胞膜通透性較差，藥代動力學(PK)性能較差，大大降低了其生物學和治療作用。此外，雖然一些PROTACs可以有效誘導靶蛋白的降解，但其生物學效應很弱，對疾病沒有有效的影響。最后，大多數蛋白質并沒有相應的小分子結合物來設計PROTACs ，比如在疾病發生發展中起重要作用的轉錄因子。由于轉錄因子的抑制劑很少，因此在設計靶向轉錄因子的PROTACs時沒有粘合劑可用。這極大地限制了PROTAC技術的應用。為了解決上述問題，近年來出現了不同類型的PROTAC技術，例如Antibody-PROTAC ， Aptamer-PROTACconjugates ， Dual-targetPROTACS ， Folate-cagedPROTACs及TF-PROTACs等。
Antibody-PROTAC
抗體-PROTAC是一種探索與抗體結合組裝新的抗體-PROTAC偶聯物的新策略。該技術可以實現不同細胞和組織中蛋白質的特異性降解，從而優化治療窗口，使治療窗口最大化，減少廣譜PROTAC的副作用，增加其作為藥物或化學工具的潛力。
Aptamer-PROTACconjugates
【PROTACs：學術界和產業界的巨大機遇】核酸適體(Aptamer)是具有復雜三維結構的單鏈核酸，主要包括莖、環、發夾和G4聚合物。它們通過氫鍵、范德華力、堿基疊加力、靜電效應等特殊作用與目標蛋白結合，具有高特異性和親和力，可以提高傳統PROTACs的水溶性、膜通透性和腫瘤靶向性。
Dual-targetPROTACS
在癌癥的發生發展過程中，通常有多種因素共同作用，包括不同種類的激酶和生長因子，它們可以獨立作用，也可以通過信號網絡相互干擾。該方法主要是設計一個結合兩個或兩個以上藥效團的單一分子，同時靶向兩個或兩個以上的抗腫瘤靶點。
Folate-cagedPROTACs
葉酸受體α(FOLR1)在正常組織中含量較低，但在許多人類癌癥中卻高表達。葉酸籠狀PROTACs是另一種提高PROTACs靶向特異性的技術，其基本原理是將葉酸基團引入PROTAC分子中，在目標細胞和組織中實現釋放。在該技術中，葉酸通過細胞內源性水解酶的作用釋放出活性的PROTAC ，然后降解物誘導目標蛋白降解。
TF-PROTACs
轉錄因子(Tranionfactors,TFs)是一類與基因表達和調控有關的蛋白質，也是腫瘤治療的潛在靶點。轉錄因子與傳統的激酶不同，它們不具有激酶或其他酶中常見的活性袋或變構調控位點，因此很難被小分子抑制劑靶向。由于TFs可以結合到特定的DNA序列，調控轉錄過程，理論上可以用不同的DNA序列代替小分子抑制劑靶向TFs 。因此TF-PROTAC將中靶向蛋白的小分子配體替換為相應的DNA序列，使其形成TF-PROTAC ，靶向特異性TF ，誘導其降解，從而調節特異性TF水平和生物功能。

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PROTAC臨床試驗研究
除了作為研究工具， PROTACs在疾病治療方面也有很大的應用潛力。它已經成為一種新的藥物發現模式，有可能改變傳統的藥物發現，可能成為一種新的重磅療法。截至2022年3月，如下表所示全球約有十余種PROTAC藥物進入臨床開發階段。其中， Arvinas的ARV-110和ARV-471已進入臨床II期，是PROTAC藥物中臨床進展最快的。一些研發初創企業已經獲得了羅氏、賽諾菲、默克、輝瑞、吉利德等全球大型制藥公司的關注。此外，中國企業也積極參與開發，包括百濟神州、金拓、海斯科、諾成建華、升盛、恒瑞等。