PROTACs：學術界和產業界的巨大機遇 _健康小知識

作者：BiG生物創新社
前言
目前臨床上使用的大多數藥物其治療方法都是基于小分子的，并利用“占據驅動”作用模式抑制蛋白的功能，發揮治療疾的作用。不同于傳統的小分子抑制劑和拮抗劑，蛋白降解技術由于其能夠誘導治病靶蛋白的降解，近年來迅速發展，為新藥研發提供了一種新的思路，并不斷成為新藥研發中的一大利器。 PROTACs（Proteolysis-TargetingChimeras ，即蛋白降解靶向嵌合體）的概念最早在2001年由Crews等人提出，能夠利用機體內天然存在的蛋白清理系統，降低蛋白水平而非抑制蛋白的功能，發揮治療疾病的目的。 PROTAC是一種異雙功能分子，其結構看起來像啞鈴一樣，分子的一端連接結合靶蛋白的配體，一端連接E3泛素連接酶，中間通過合適的Linker相連。 PROTAC降解靶蛋白是通過泛素蛋白酶體系統（UPS）實現的：PROTAC分子結合靶蛋白（POI）和E3連接酶，形成三元復合物，給靶蛋白打上泛素化標簽，泛素化的蛋白被細胞內的蛋白酶體26S識別并降解。
撰稿人|Summer
圖1.PROTAC介導蛋白降解的機制
（SignalTransductTargetTher,7(1):181.）
2022年6月9日，清華大學饒燏教授團隊在Nature旗下SignalTransductionandTargetedTherapy雜志上了發表了題為“PROTACs:greatopportunitiesforacademiaandindustry”的綜述文章，詳細介紹了近兩年PROTAC技術的研究進展，總結了PROTACs靶向癌癥、病毒感染、免疫疾病、神經退行性疾病相關的代表性新靶點。

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PROTAC新靶點研究進展
近20年來，特別是自2015年以泊馬度胺（pomalidomide）為E3連接酶配體的dBET1PROTAC成功降解BET蛋白以來， PROTAC領域迎來了快速發展期。近兩年， PROTAC相關研究論文得到了爆發式增長。 2019年饒燏團隊曾總結過當時已報道的40多個可被PROTAC降解的蛋白質靶標，截至2021年12月，可被PROTAC降解的蛋白質靶標增加至130多個，也就是2020年和2021年這兩年新增的可被PROTAC降解的蛋白質靶標增加了約90個，涵蓋癌癥、免疫紊亂、病毒感染、神經退行性疾病等多個疾病領域，其中又以癌癥領域的應用為主。

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圖2.近兩年PROTAC相關研究迅猛發展
（SignalTransductTargetTher,7(1):181.）
據不完全統計，基于PROTAC技術的不同降解劑可降解約54種激酶（kinases），占總靶標的45% 。研究人員更傾向于選擇激酶作為蛋白質降解的靶點，主要原因是大多數激酶具有已知且有效的抑制劑或配體，可以很容易地對其進行修飾以連接Linkers并保持足夠的結合親和力。此外，激酶具有深結合口袋，可促進PROTAC的結合，從而誘導激酶與E3連接酶相互作用，進而泛素化并最終降解激酶。而且，雖然激酶蛋白具有高度同源性，但PROTAC可以選擇性地降解不同亞型的激酶。
迄今為止，已發現的激酶有518種，它們參與了細胞的存活、增殖、分化、凋亡、代謝等多種生理調節過程。如下圖所示，這些激酶根據其結構和功能可分為九類，即酪氨酸激酶（RTKs）、TKL激酶（TKLs）、STE激酶（STEs）、CAMK激酶（CAMKs）、AGC激酶（AGCs）、CMGC激酶（CMGCs）、非典型蛋白激酶（Atypical）、CK1激酶（CK1）和其他（Others）。其中紅色標記的為已有PROTAC降解劑的人類可降解激酶，酪氨酸激酶（RTKs）和CMGC激酶（CMGCs）已被開發出PROTAC降解劑的最多，分別有19個和14個，占據總數的一半以上。而CK1激酶（CK1）和CAMK激酶（CAMKs）還沒有開發出一個PROTAC降解劑。