前列腺特異性膜抗原是前列腺癌新輔助強化雄激素剝奪治療后殘留疾病的生物標志物( 五 ) _健康小知識

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圖4.抗PSMAIHC檢測殘留腫瘤的益處。 A、一種無應答者和應答者病例的代表性顯微照片顯示抗PSMA檢測罕見的散落性殘留腫瘤細胞。全幻燈片圖像條：5毫米;低功耗插入條：500μm;高功率插入條：100μm 。 B ，通過Welch的t檢驗比較ER和INR的手動分析的總PSMA陽性分數（含有PSMA陽性良性或腫瘤的ROI）。線表示均值。 C、接收器工作特性曲線，用于通過手動分析確定的PSMA陽性分數的能力，以區分ER與INR病例。通過手動分析確定的腫瘤特異性抗AR核強度指數（D）或抗PSA細胞質強度指數（E）與具有腫瘤特異性抗PSMA陽性的ROI分數的Spearman相關性。線表示具有95%置信區的線性回歸趨勢。
由于iADT抑制AR表達和AR活性，我們之前在Definiens（德國慕尼黑）自動定量平臺上通過IHC評估了AR及其靶基因產物PSA的表達，作為治療的直接表型結果。 10相對于未經治療的對照活檢組織，抗AR和抗PSA在治療的腫瘤中均顯示組織學強度指數評分顯著降低， 10絕大多數病例表現為低表達或無表達。毫不奇怪，來自自動分析的這些強度評分顯示，通過Spearman相關性進行視覺評分，這些強度評分與PSMA腫瘤特異性陽性沒有顯著關聯（圖4 ， D和E）。
最后，我們詢問抗PSMAIHC是否具有檢測神經內分泌分化的腫瘤的能力。在治療隊列中，我們鑒定了2例神經內分泌分化病灶：具有Paneth細胞樣神經內分泌分化的腺癌（圖5 ， A）和具有小細胞癌樣特征的高級別神經內分泌癌（圖5 ， B），兩者對神經內分泌標志物突觸素（SYP）表現出強烈的陽性染色，并且AR呈陰性。兩者都保留了抗PSMA表達，在這些較高等級的組分中具有更多的彌漫性染色圖案。我們的隊列還包括一例攜帶兩棲息癌的病例， 12它保留了抗ARIHC的陽性，并且還顯示出強大的抗PSMA陽性（圖5 ， C）。因此，抗PSMAIHC能夠準確地檢測這些治療難治腫瘤的差分化病灶。

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圖5.PSMA在具有神經內分泌特征的殘余腫瘤中持續表達。抗PSMA ，抗SYP和抗ARIHC在含有Paneth細胞樣形態（A），高級別小細胞神經內分泌癌（B）或mphicrine癌（C）的殘留腫瘤中。全幻燈片圖像條：5毫米;低功耗插入條：500μm;高功率插入條：100μm 。
討論
強烈的ADT可以在AR活性降低的情況下降低其他基因的表達。相比之下， PSMA（FOLH1基因的蛋白質產物）的上調是前列腺腫瘤對ADT的既定特異性反應。 13FOLH1編碼II型跨膜谷氨酸羧肽酶，在前列腺上皮細胞中表達明顯較強。 14PSMA表現為良性前列腺上皮、原發性癌癥和大多數淋巴結轉移， 15與良性組織相比，在原發性前列腺腫瘤和轉移性病變中表達更高。 16由于AR結合位點和增強子在其位點內的差異響應， FOLH1的表達與AR活性和配體濃度成反比。 13
PSMA在晚期前列腺癌中的上調使其成為分子成像和精確分子放射治療的理想靶標。 17然而，其作為第二代AR軸抑制劑新輔助治療后治療反應標志物的效用尚未得到探索。在這項研究中，我們量化了在ADT加恩雜魯胺6個月后，將20×全掃描玻片下采樣至3mm×3mmROI的背景下，腫瘤特異性抗PSMA免疫反應性的程度。部分由于AR及其配體水平不同，我們發現抗PSMAIHC對殘留腫瘤具有高度特異性，但對良性腺體沒有特異性。
對于接受iADT的患者，抑制AR活性會導致治療效果，這可能會限制常規H&E染色和標準前列腺癌IHC標志物檢測MRD的效用。強烈的ADT下調許多AR調節基因，包括編碼PSA的KLK3 。雖然抗PSA抗體通常對檢測前列腺切除組織中的前列腺腫瘤敏感，但抗PSA敏感性在抑制AR后會受到影響，因此對于鑒定具有治療效果的稀有散落細胞可能不理想。 18譜系標志物如NKX3.1同樣可用于治療后的腫瘤細胞檢測，但對于腫瘤細胞特異性檢測具有特異性，因為NKX3.1也將在良性腺體中保持均勻表達。雖然降低的AR活性很少降低基底（p63 ，高分子量細胞角蛋白）或腔內（低分子量細胞角蛋白）標志物的表達，但這些標志物的表達對良性細胞并不具有特異性，萎縮良性腺體的切向切片可能是殘留腫瘤的模仿者。 19,20