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免疫治療彰顯實力，為晚期膽囊癌術后患者帶來長生存希望( 二 )


術后診斷：①膽囊腺癌（T4N2M1）；②肝內多發轉移癌；③腹腔淋巴結轉移；④肝內外膽管結石伴膽管炎 。
術后治療方案：
考慮到膽囊癌局部治療效果不明顯 ， 且對預后無明顯改善作用 ， 依據《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》 ， 考慮給予化療結合靶向治療 。 然而 ， 遺憾的是 ， 術后標本基因檢測未找到針對靶向藥物 。 經多學科診療（MDT）討論 ， 2021年1月9日行吉西他濱+順鉑（GP方案）化療1個周期 。 但第2周期因患者骨髓抑制、胃腸道癥狀無法耐受 ， 經第二輪MDT討論 ， 改卡培他濱單藥口服化療 。
GP方案化療1周期+卡培他濱單藥化療2周期后 ， 影像學CT提示新發肝轉移灶、腹壁轉移灶 ， 腫瘤標志物[甲胎蛋白（AFP）、CA125和CEA]水平持續升高 ， 且患者出現右上腹陣發性脹痛 ， 伴輕微頭暈、乏力 。
免疫治療彰顯實力，為晚期膽囊癌術后患者帶來長生存希望
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圖2.患者影像學檢查結果
免疫治療彰顯實力，為晚期膽囊癌術后患者帶來長生存希望
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圖3.患者腫瘤標志物檢查結果
下一步治療：
針對下一步治療計劃 ， 腫瘤科、放療科等多科室進行了第三輪MDT討論：①改化療方案？聯合化療？②輔助放療？③輔助免疫治療？
《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》[1]未推薦免疫治療作為膽囊癌一線治療 ， 但有循證醫學證據提示免疫聯合化療在膽囊癌治療中具有廣闊的應用前景 。 納武利尤單抗聯合吉西他濱/順鉑或伊匹木單抗一線治療晚期不可切除膽道系統腫瘤的多中心、隨機、Ⅱ期BilT-01研究[2,3]顯示 ， 免疫聯合化療可以明顯提高6個月無進展生存（PFS）率64.2%；在另一項納入了60例不可切除或復發膽道癌患者的I期臨床研究[4]中（膽囊癌占33% ， 85%的患者微衛星穩定） ， 在吉西他濱聯合順鉑化療基礎上聯合PD-1抑制劑治療 ， 與PD-1抑制劑單藥治療相比 ， 患者的中位PFS明顯延長（15.4個月vs5.2個月） 。 因此 ， 雖然免疫治療尚未獲批膽囊癌適應證 ， 但與患者充分溝通后 ， 建議使用替雷利珠單抗治療 。
替雷利珠單抗屬于PD-1抑制劑 ， 并具有獨特的藥學優勢 ， 包括：①Fab段徹底持久阻斷；②Fc段獨特改造；③半衰期長；④抗腫瘤活性強 。
最終 ， 經MDT討論后 ， 給予的患者治療方案為：①繼續卡培他濱化療 ， Q3W；②精準放療12次/周期；③替雷利珠單抗200mg ， Q3W 。
然而 ， 化療第4個療程 ， 免疫治療第2個療程（2021年3月2日） ， 患者出現中度貧血、白細胞降低、厭食表現 ， 患者家屬強烈要求停用化療 。 經過與患者溝通及第四次MDT討論 ， 改方案為：替雷利珠單抗200mgQ3W 。
至2021年7月14日 ， 患者已行免疫治療7次 ， 單用免疫治療5次 。 目前患者無腹痛腹脹 ， 飲食可 ， 體重較術前增加5kg 。 患者腫瘤標志物水平呈下降趨勢 ， 特別是CEA ， 已恢復正常水平 。
免疫治療彰顯實力，為晚期膽囊癌術后患者帶來長生存希望
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圖4.患者腫瘤標志物變化趨勢
因此 ， 患者的下一步治療方案為繼續使用替雷利珠單抗免疫治療 。
目前患者為術后近10個月 ， 已經行免疫治療10周期 ， 單藥免疫治療8周期 。 患者全身情況可 ， 飲食正常；體重較前有所增加；腹部查體無明顯陽性體征；復查腫瘤指標完全正常；復查CT提示肝轉移灶穩定 。
病例總結與思考
膽囊癌惡性程度高 ， 常規根治性切除術后療效較差 ， 5年生存率不足15% ， 并發遠處轉移者生存時間更短 。 因此 ， 如何應用綜合治療來提高療效是目前研究的方向 。 免疫治療是近期發展的熱點 ， 有數據表明 ， 在不可切除或復發膽囊癌臨床研究中 ， 免疫聯合化療與化療相比 ， 患者的中位PFS明顯延長 ， 提示免疫聯合化療在膽囊癌治療中具有廣闊的應用前景 。