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抑郁癥|百憂解猶未解：抗抑郁新藥路在何方？( 二 )

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(1) 情緒憂郁；
(2) 對幾乎所有的日?；顒訂适d趣；
(3) 體重明顯下降或增加；
(4) 異常失眠或嗜睡；
(5) 精神運動性阻滯或焦慮不安；
(6) 疲憊和精力不濟；
(7) 思維消極和全面否定自我；
(8) 腦功能下降或異常猶豫不決；
(9) 反復產生自殺的念頭 。

圖3. 抑郁癥的病理生理學與人體的多個系統有關 。 [1

抑郁癥雖然是中樞神經系統的情緒病癥 ， 但是它的病理生理學也牽涉了人體其他幾個生理系統 ， 其中包括免疫系統、參與應激反應的神經內分泌系統(主要是下丘腦—垂體—腎上腺軸)、外周的自主神經系統 ， 以及心血管和代謝系統(圖3) 。 由于各種抑郁癥動物模型的局限性 ， 神經生物學研究至今都未闡明發病過程中這些系統之間相互作用的機理 。

巧合與啟發：第一代抗抑郁劑
雖說抑郁癥對人類健康的危害在古希臘時代就有記載 ， 但直到晚近 ， 現代醫學對付精神類疾病的手段仍舊非常有限 。 第一個具有抗抑郁效果的化合物Iproniazid直到1954年才由幾位肺病臨床醫生意外發現 。 這種單胺氧化酶(monoamine oxidase ， MAO)抑制劑(MAOI)最初被用來嘗試治療肺結核 ， 臨床試驗沒有看到療效 ， 卻意外發現Iproniazid有提升病人精力的“副作用” 。 可惜在抗抑郁臨床試驗成功和廣泛用于抑郁癥病人后沒多久 ， Iproniazid 就因為發現具有肝臟毒性而被迫停止使用 。 值得慶幸的是 ， 按照MAOI思路研制的第二個抗抑郁藥物Imipramine很快在1957年取得成功 ， 這是一個具有三環結構的化合物(圖4) 。 Imipramine對60%到70%的抑郁癥病人有效 ， 至今依然是精神科醫生的治療手段之一 。

圖4. 三環抗抑郁劑的原型：Imipramine
制藥業的傳統經驗告訴我們 ， 許多靠機緣巧合發現的藥物通常因為作用機制比較復雜而有多種毒副作用 。 服用第一代抗抑郁藥的病人在臨床上通常伴隨心跳急速而不規則、口干舌燥、便秘、體位性低血壓、昏昏欲睡等不良副作用 。 有鑒于此 ， 科學家又不斷合成和篩選了各種Iproniazid及Imipramine的類似物 ， 以期減弱這些副作用 。
同時 ， 基礎醫學研究人員也在深入探索這些藥物的作用機理 。 自1950年代后期開始 ， 大量與抑郁癥有關的神經化學研究工作可謂碩果累累 ， 先后引領了去甲腎上腺素(Norepinephrine)和多巴胺(Dopamine)兩種單胺類神經遞質(圖5)的新發現 ， 其中的代表科學家阿克塞爾羅德(Julius Axelrod)和馮·奧伊勒(Ulf von Euler)在1970年、卡爾森(Arvid Carlsson)在2000年先后榮獲諾貝爾生理學或醫學獎 。

圖5. 三種最重要的單胺類神經遞質：5-羥色胺 ， 多巴胺 ， 去甲腎上腺素
正常生理情況下 ， 為了使突觸后神經元能夠連續不斷地感應來自突觸前神經元的動作電位 ， 已從突觸前神經元釋放的神經遞質在完成信號傳導后 ， 必須及時高效地從突觸間隙被清除 。 由于神經遞質通過擴散離開突觸間隙的速度較慢 ， 神經系統還有兩種快速清除神經遞質的機制 ， 要么動用突觸間隙中的特異性代謝酶來原位降解(例如MAO就是負責降解單胺類神經遞質的氧化酶) ， 要么通過突觸前神經元或者神經膠質細胞質膜上的特異轉運蛋白來回收(圖6) 。

圖6.突觸前神經元和神經膠質細胞從突觸間隙回收過量的神經遞質 。 丨來源：Luo L.(2020) Principles of Neurobiology 2nd Edition 。
在抑郁癥的病理條件下 ， 與調控情緒有關的神經遞質對突觸后神經元的信號傳導效率很可能偏低 ， 也許沒有必要把它們從突觸間隙快速清除 。 沿著這條思路的后續研究果然發現 ， MAOI和三環抗抑郁劑(tricyclic antidepressants TCA)都能提高單胺類神經遞質在突觸間隙的有效濃度 。 MAOI能抑制負責降解突觸間隙單胺類神經遞質的MAO酶活性 ， 而TCA則抑制神經系統對去甲腎上腺素和5-羥色胺(5-HT ， 別名Serotonin)的回收 。 這使得科學家們相信 ， 抑郁癥的一個主要致病機理是病人大腦中可有效利用的單胺類神經遞質濃度明顯下降 ， 該理論被稱為“抑郁癥的單胺假說” 。