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抑郁癥|百憂解猶未解：抗抑郁新藥路在何方？( 五 )

抑郁癥醫學氯胺酮禮來公司



圖10. 正常生理條件下的谷氨酸和GABA遞質信號傳導[6

谷氨酸遞質的受體系統比較復雜 ， 可以分為兩大類型：(1)離子型受體(ionotropic receptors) ， 主要包括NMDA受體(NMDAR)、AMPA受體(AMPAR)、紅藻氨酸受體(kainate receptor)；(2)代謝型受體(metabotropic receptors ， mGluRs) 。
1990年代末 ， 已有研究顯示了NMDA受體拮抗劑在動物模型中的抗抑郁效果 。 而早在1970年就被FDA批準使用的麻醉劑氯胺酮(Ketamine) ， 其實就是一個高效的NMDA受體拮抗劑 。 雖然氯胺酮容易被濫用 ， 留下了毒品“K粉”(Special K)的惡名 ， 耶魯大學的科學家們依然決定對亞麻醉劑量的氯胺酮在7位抑郁癥病人中展開雙盲臨床試驗 。 出人意料的是 ， 這些患者在靜脈注射后幾個小時內就明顯緩解了負面情緒 ， 而且療效可以持續好幾天(圖11) 。 六年后 ， 美國國家心理健康研究院的學者們進一步發現 ， 單劑量注射的氯胺酮對難治性抑郁癥病人同樣有快速而可持續的療效 。

圖11.氯胺酮從麻醉劑到抗抑郁劑的歷史發展脈絡[7

為了把這個容易被當作毒品濫用的麻醉劑研發成可以造福難治性抑郁癥病人的新藥 ， 強生公司付出了艱巨的努力 ， 先后以鼻噴霧劑型的氯胺酮(S)對映體 (艾氯胺酮 ， Esketamine)進行了19個一期臨床、4個二期臨床、和5個三期臨床試驗 。 2019年3月 ， FDA專家委員會面對3個三期試驗成功、2個三期試驗失敗的結果 ， 考慮到過去三十多年里沒有出現新機制的抗抑郁藥 ， 最后以14票支持、2票反對、1票棄權的壓倒性優勢支持艾氯胺酮上市 ， 商品名定為Spravato(圖11) 。 FDA規定 ， Spravato鼻噴霧必須與其它口服抗抑郁藥物聯用 ， 限于治療成年的難治性抑郁癥病人 。 另外由于該產品有嚴重嗜睡、解離性幻覺、容易成癮等副作用 ， 需要通過特殊配送渠道(Risk Evaluation and Mitigation Strategy ， REMS)才能獲得 ， 并伴有相應的黑框警告 。

圖12.氯胺酮和艾氯胺酮抗抑郁作用的粗略分子機制 。 丨來源：https://www.fda.gov/media/121379/download
艾氯胺酮比較粗略的分子機制是：通過拮抗谷氨酸的NMDA受體 ， 促進谷氨酸的釋放 ， 激活突觸后神經元的AMPA受體 。 AMPA受體激活可以增強神經營養因子的信號傳導 ， 進而產生快速且可以持續的抗抑郁療效(圖12) 。 但這些初步認識離我們透徹理解氯胺酮的作用機理尚有距離 。 近年來很多科研團隊都在深入探究 ， 以求找到能消除艾氯胺酮不良性質的新藥 。 目前至少有五種不同的假說 ， 學術界在短期內很難達成全面共識 。 總之 ， 與人類大腦健康休戚相關的抗抑郁藥研發依然任重而道遠 。
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